米勒-古布勒综合征

一目了然的要点

1. 米亚尔-居布勒综合征概述

米亚尔-居布勒综合征（Millard-Gubler syndrome; MGS）是由桥脑腹尾侧基底部单侧病变引起的经典脑干交叉性综合征。病变同侧的外展神经（CN VI）和面神经（CN VII）障碍，以及对侧的锥体束征（偏瘫或轻偏瘫）为三大主征。也称为面神经外展神经交叉性麻痹综合征或桥脑腹侧综合征。

1858年由法国医生Auguste Louis Jules Millard和Adolphe-Marie Gubler首次报道。它是19世纪最早描述的脑干交叉综合征之一，被视为神经眼科的经典疾病。

本综合征的特征是损伤位于神经束（fascicles）而非脑神经核本身。脊髓丘脑束和内侧丘系位于病变背侧，因此不受损伤，通常不出现躯体感觉症状。

Q Millard-Gubler综合征这一名称的由来是什么？

源于1858年法国医生Millard和Gubler的首次报道。它是19世纪最早描述的脑干交叉综合征之一，也称为桥脑腹侧综合征或面神经外展神经交叉性麻痹综合征。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

水平复视：向病变侧注视时加重。由外展受限引起的非共同性水平复视。
面部运动障碍：病变同侧面部肌肉弛缓性麻痹导致闭眼不全、口角偏斜。
四肢运动障碍：自觉对侧上下肢偏瘫或轻偏瘫。
通常无感觉障碍：因脊髓丘脑束和内侧丘系保留，原则上不出现躯体感觉症状。

临床所见（医生检查确认的体征）

根据病变部位和受损神经，呈现以下体征。

受损的三种结构及其对应体征如下表所示。

受损结构	侧别	主要体征
外展神经（CN VI）	病变同侧	外展受限、内斜视、水平复视
面神经（CN VII）	病变同侧	周围性面神经麻痹、角膜反射离心路消失
锥体束	病变对侧	偏瘫、深腱反射亢进、巴宾斯基征阳性

同侧外展神经麻痹：外展受限、内斜视（esotropia）、外展扫视延迟。向病变侧注视时加重的非共同性水平复视。
同侧周围性面神经麻痹：面肌弛缓性麻痹、角膜反射的传出通路消失（传入通路保留，角膜感觉正常）。
对侧锥体束征：上下肢偏瘫或轻偏瘫、深腱反射亢进、巴宾斯基征阳性。
小脑性共济失调：当损伤累及中小脑脚时可能出现。
视乳头水肿：伴有颅内压升高的占位性病变可导致双侧视乳头水肿¹⁾。

Q 为什么米勒-古布勒综合征中面部感觉保留？

本综合征中，外展神经、面神经和锥体束的纤维束受损。角膜反射的传出通路（CN VII）消失，但传入通路（三叉神经 CN V）保留，因此角膜感觉正常。此外，脊髓丘脑束和内侧丘系位于病变背侧，未受损伤，因此也不出现躯体感觉症状。

3. 原因与风险因素

桥前内侧由基底动脉的桥穿通支供血。该区域的缺血、出血、肿瘤、炎症可导致MGS。不同年龄段的病因分布不同。

老年人常见病因

脑血管疾病（缺血/出血）：最常见病因。与基底动脉支配区域缺血相关。动脉硬化、高血压、糖尿病为危险因素。

桥前蛛网膜下腔血肿：作为占位性病变的一种形式出现。

年轻人常见病因

占位性病变（肿瘤/结核瘤）：年轻人的代表性病因。在结核流行地区，脑干结核瘤也很重要¹⁾。

感染性疾病：结核、神经囊虫病、菱脑炎。

脱髓鞘疾病：多发性硬化症为代表。年轻患者出现桥脑病变时需进行鉴别。

血管性危险因素：动脉硬化、高血压、糖尿病（缺血性病变时）。
感染性危险因素：结核流行地区的旅行或居住史（结核瘤时）。
桥脑出血的特征：出血时出现四肢瘫痪或双侧运动障碍、瞳孔缩小为特征性表现。

Q 年轻患者出现米亚尔-居布勒综合征时，应考虑哪些原因？

年轻患者中，占位性病变（肿瘤、结核瘤）、感染（结核、神经囊虫病）、脱髓鞘疾病（多发性硬化）较易成为原因。在结核流行地区，孤立性脑干结核瘤也需鉴别。老年患者则以脑血管疾病为主因。

4. 诊断与检查方法

影像诊断

为了确认脑干病变并鉴别病因，逐步进行CT和MRI检查。

头部CT（平扫）：急性期首先进行，以排除出血。
MRI（包括弥散加权成像）：对于更详细的评估必不可少。弥散加权成像可检测超急性期梗死。也有助于鉴别桥脑前部占位性病变和脱髓鞘病变。结核瘤表现为伴有边缘强化的聚集性病变，MRS中的脂质/乳酸峰有助于鉴别¹⁾。
CT血管造影（CTA）/磁共振血管造影（MRA）：在缺血性情况下用于确定闭塞或狭窄部位。

血液及全身检查

CBC、CMP、ESR、CRP：评估全身炎症和感染
ANA、ANCA：鉴别自身免疫性疾病
ECG/心功能检查：缺血性病变中心源性栓塞源的搜索

鉴别诊断：脑桥水平的交叉性脑干综合征

与MGS相似的脑桥综合征的鉴别很重要。

综合征	特征性障碍	与MGS的不同点
Foville综合征	CN VI + CN VII + PPRF + 锥体束	伴有病侧注视麻痹、Horner综合征
Raymond综合征	CN VI + 锥体束	不伴面神经麻痹
Gelle综合征	CN VII + CN VIII + 锥体束	不伴展神经麻痹
Brissaud-Sicard综合征	CN VII + 锥体束	不伴展神经麻痹
Gasperini综合征	CN V-VIII + 脊髓丘脑束	伴有感觉障碍

Foville综合征包括PPRF损伤，表现为向病灶侧注视麻痹。MGS不包括PPRF，因此虽然存在外展神经麻痹导致的外展受限，但不会出现注视麻痹。

Q 如何区分Millard-Gubler综合征和Foville综合征？

Foville综合征包括PPRF（脑桥旁正中网状结构）损伤，伴有向病灶侧水平注视麻痹、Horner综合征和舌前2/3味觉减退。MGS不包括PPRF，仅表现为外展神经麻痹导致的外展受限。当CN VI + CN VII + 锥体束损伤合并注视麻痹时，应怀疑Foville综合征。

5. 标准治疗方法

针对病因的治疗

急性缺血性脑卒中：发病后3~4.5小时内，可考虑静脉注射阿替普酶（爱通立）0.6 mg/kg。若未能实现再通，也可考虑使用支架回收装置进行血管内治疗。
脑血管病的二级预防：坚持抗血小板治疗、他汀类药物、血压、血糖和血脂管理，以及戒烟。
结核性脑干结核瘤：已有报道的治疗方案包括抗结核治疗（异烟肼75 mg+利福平150 mg+吡嗪酰胺400 mg+乙胺丁醇275 mg/片，3片/日）联合类固醇（地塞米松0.4 mg/kg→逐渐减量，共8周）和抗癫痫药物（左乙拉西坦500 mg×2/日）¹⁾。

眼科症状的管理

复视的管理

对于外展神经麻痹引起的内斜视和复视，按以下步骤逐步考虑治疗。

基底向外棱镜：作为保守治疗的首选，用于矫正内斜视。
肉毒毒素注射（患眼内直肌）：旨在暂时减轻内斜视并预防继发性挛缩。
斜视手术：在偏斜至少稳定6个月以上后考虑。轻至中度适用外直肌缩短术和内直肌后徙术。严重麻痹推荐上、下直肌全幅移位术。术后侧方视时复视残留是必然的，术前需充分说明。
外展神经麻痹的保守管理：由末梢循环障碍引起的，使用维生素剂和循环改善药进行约6个月的保守观察。

角膜保护（面神经麻痹导致闭眼不全的处理）

末梢型面神经麻痹伴随的角膜反射消失和兔眼会增加角膜损伤风险。

人工泪液和眼膏：急性期眼表面润滑的基础。
上眼睑肉毒毒素注射：通过形成保护性上睑下垂来保护角膜。
外科治疗：眼睑缝合术、上眼睑金板植入等。

Q 外展神经麻痹引起的复视何时考虑手术？

斜视手术在偏斜至少稳定6个月时考虑。轻至中度病例可先行棱镜或肉毒毒素注射。术后侧方视时复视残留不可避免，因此术前需充分说明。

6. 病理生理学·详细发病机制

MGS是神经束（fascicles）而非核团障碍引起的综合征。桥脑腹尾侧基底部的一侧性病变同时损害三个结构，产生特征性的交叉性综合征。

外展神经束（CN VI）

走行：走行于桥脑腹尾侧的神经束。

障碍所致表现：同侧外展受限、内斜视、水平复视。由于是束而非核的障碍，不伴有注视麻痹。

血管支配对应：桥前内侧（基底动脉的桥穿通支）缺血导致损伤。

面神经束（CN VII）

走行：绕行展神经核的“膝（genu）”部分的神经束。

损伤表现：同侧周围型（下运动神经元型）面神经麻痹。可见额纹消失、闭眼不全、口角偏斜。角膜反射的传出支消失（传入支CN V保留）。

锥体束纤维

走行：通过脑桥基底的皮质脊髓束纤维。在脑桥内走行于交叉前的路径。

损伤表现：对侧（病变对侧）偏瘫、深腱反射亢进、巴宾斯基征阳性。

保留的结构：脊髓丘脑束、内侧丘系位于病变背侧，不受损伤。

外展神经核由大细胞群和小细胞群构成，是所有水平眼球运动的最终共同通路。外展神经核与内侧纵束（MLF）和桥脑旁正中网状结构（PPRF）紧密相连。在MGS中，核外的神经束受损，因此MLF和PPRF通常得以保留，不会出现核损伤导致的完全水平注视麻痹。

水平注视的信号通路包括两条：一条从PPRF到同侧外展神经核再到外直肌，另一条通过MLF到达对侧动眼神经内直肌亚核再到内直肌。当MGS仅损伤外展神经束时，这一共轭通路得以保留，表现为仅外展肌收缩缺失的孤立性外展麻痹。

桥脑前内侧的血管供应来自基底动脉的桥脑穿通支（paramedian pontine perforators），该区域的缺血是MGS最常见的原因。桥脑前外侧由小脑前下动脉（AICA）供血，桥脑外侧由基底动脉、AICA和小脑上动脉（SCA）发出的外侧桥脑穿通支供血。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

非血管性原因所致MGS的病例报告

MGS最常见的病因是血管性病变，但也有感染性病变引起的MGS报道。

Chakraborty等人（2022）报道了一例青春期女性因桥前结核瘤引起的MGS病例¹⁾。表现为右外展神经麻痹、右周围性面神经麻痹、左侧偏瘫、双侧视乳头水肿，MRI显示桥前有边缘强化的簇状病变。经抗结核四联疗法+地塞米松8周递减+左乙拉西坦治疗后，6个月后MRI显示病变明显缩小。虽残留部分麻痹，但呈恢复趋势。

在结核流行地区，颅内占位性病变中约40%为结核瘤，其中孤立性脑干结核瘤约占5%，较为罕见¹⁾。由于接近孤儿病的流行病学特征，容易导致诊断延迟。有研究指出，MRS中的脂质/乳酸峰对鉴别结核瘤具有价值¹⁾。

8. 参考文献

Chakraborty U, Santra A, Pandit A, et al. Space occupying lesion presenting as Millard-Gubler syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e248590.
Patel S, Bhakta A, Wortsman J, Aryal BB, Shrestha DB, Joshi T. Pontine Infarct Resulting in Millard-Gubler Syndrome: A Case Report. Cureus. 2023;15(2):e34869. PMID: 36923200.
CASERO. The Millard-Gubler syndrome. Am J Ophthalmol. 1948;31(3):344. PMID: 18907091.