Il virus Nipah (NiV) è un virus a RNA a singolo filamento negativo con envelope, appartenente alla famiglia Paramyxoviridae, genere Henipavirus. È stato identificato per la prima volta nel 1998 nel villaggio di Sungai Nipah in Malesia. L’ospite naturale sono le volpi volanti del genere Pteropus, presenti nel Sud-est asiatico, nel Pacifico meridionale e in Australia. È classificato come patogeno di livello di biosicurezza 4 (BSL-4).
L’OMS ha registrato 429 casi e 307 decessi in 25 focolai. Le principali regioni epidemiche e la loro entità sono le seguenti 1, 2).
Regione/Anno del focolaio
Numero di casi
CFR
Malaysia 1998–1999
265 casi
38,5%
Bangladesh 2001–2015 (17 focolai)
261 casi
75,9%
India (4 focolai)
92 casi
73,9%
Filippine 2014
17 casi
52,9%
Le principali manifestazioni cliniche dell’infezione da NiV sono sintomi sistemici come febbre ed encefalite, ma è noto che si accompagna a complicanze oftalmologiche e neuro-oftalmologiche. Questo articolo si concentra su queste caratteristiche oftalmologiche.
QIn quali regioni è endemico il virus Nipah?
A
Focolai ripetuti sono segnalati principalmente in Asia meridionale e sud-orientale. Epidemie sono state confermate in Malesia, Bangladesh, India e Filippine, e si verificano spesso in aree che si sovrappongono all’habitat dei pipistrelli della frutta, che sono gli ospiti naturali2).
Sono state riportate diverse complicanze oculari che compaiono tardivamente dopo l’infezione da NiV.
Paralisi dei nervi cranici
Paralisi del nervo oculomotore (CN3) : osservata in 2 dei 22 sopravvissuti. Comparsa da alcuni mesi a un anno dopo l’infezione iniziale. 2 delle 4 paralisi tardive dei nervi cranici erano paralisi del CN3.
Paralisi del nervo abducente (CN6) : causa di diplopia persistente. In una revisione sistematica (92 casi) riportata in 3 pazienti (4,4%)1). Può persistere come sequele dopo la dimissione ospedaliera.
Altre complicanze oculari
Sindrome di Horner : riportato un caso di sindrome di Horner sinistra (ptosi, miosi, anidrosi della fronte) insorta 9 mesi dopo l’infezione. L’esame elettrofisiologico ha mostrato denervazione C8-T1, la RMN una lesione del midollo spinale a C7.
Occlusione di branca dell’arteria retinica (OBAR) : confermata tramite angiografia con fluoresceina in un paziente che lamentava offuscamento visivo monoculare un mese dopo la dimissione.
La frequenza dei reperti oculari in una revisione sistematica (92 casi) è la seguente 1).
Cecità transitoria, sindrome di Horner, visione offuscata, ptosi bilaterale: ciascuno riportato in almeno 1 caso
QQuando compaiono solitamente i sintomi oculari?
A
I sintomi oculari includono sintomi acuti e tardivi. La paralisi dei nervi cranici tardiva può comparire da alcuni mesi a un anno dopo l’infezione iniziale. È stato riportato che la BRAO si manifesta un mese dopo la dimissione ospedaliera, ed è importante un follow-up oftalmologico a lungo termine anche dopo la guarigione.
Patogeno : NiV appartiene alla famiglia Paramyxoviridae, genere Henipavirus, con due ceppi principali: NiV-M (Malesia) e NiV-B (Bangladesh). Entrambi i ceppi hanno un’omologia genomica del 91,8%, ma NiV-B causa più sintomi respiratori di NiV-M, ha una maggiore trasmissione da uomo a uomo e un CFR più elevato (circa 75% vs 40%) 2).
Vie di trasmissione : Una revisione sistematica ha mostrato che il contatto diretto uomo-uomo era del 59,76%, la zoonosi del 37,8% e il cibo contaminato del 2,44% 1).
Pipistrello → uomo : Il consumo di succo di palma da dattero o frutta contaminata è la via principale.
Animale → uomo : Contatto con maiali infetti (causa principale del focolaio iniziale in Malesia), macellazione di cavalli e consumo di carne equina (Filippine 2014) 2).
Uomo→Uomo : Goccioline, secrezioni respiratorie, contatto con fluidi corporei. Principale via di trasmissione dopo il Bangladesh1, 2).
Fattori di rischio :
Contatto stretto con maiali e cavalli : Allevatori di suini, lavoratori dei macelli2).
Consumo di linfa cruda di palma da datteri2).
Assistenti e operatori sanitari : Rischio di infezione nosocomiale1).
QCome si può prevenire l'infezione attraverso la linfa di dattero?
A
Coprire il sito di raccolta della linfa per impedire il contatto con i pipistrelli è efficace. Inoltre, far bollire la linfa cruda prima del consumo inattiva il virus. Si raccomanda anche di eliminare i frutti con segni di morsi di pipistrello.
RT-PCR (gold standard) : prelievo di campioni tramite tampone faringeo/nasale, liquido cerebrospinale (CSF), urina, sangue. Una revisione sistematica ha riportato l’uso nell’81,8% dei casi1).
Prelievo e trasporto dei campioni : prelievo sicuro, imballaggio in triplo contenitore, trasporto a 2-8 °C. Conservazione oltre 48 h a -20 °C1).
Isolamento virale : eseguito in struttura BSL-4 utilizzando cellule Vero. L’effetto citopatico (CPE) è osservabile in 3 giorni1).
RM encefalo: multiple piccole lesioni iperintense (2–7 mm) in T2, prevalenti nella sostanza bianca sottocorticale e profonda, periventricolare e nel corpo calloso.
Valutazione della sindrome di Horner: RM encefalo e angio-RM testa-collo (con o senza mezzo di contrasto) raccomandate (criteri di appropriatezza ACR).
Valutazione della paralisi del CN3: esame dei movimenti oculari a schema H, esame pupillare con penlight.
Valutazione della paralisi del CN6: verifica dell’abduzione in ciascun occhio.
Valutazione della sindrome di Horner: instillazione di apraclonidina all’1% (miosi → midriasi positiva). Dopo conferma della sindrome di Horner con cocaina (4–10%), utilizzare tiramina (1–2%) o idrossiamfetamina (1%) per differenziare lesioni pregangliari e postgangliari.
Riflesso oculocefalico: valutazione dei movimenti oculari coniugati durante la rotazione passiva della testa. Indicatore della funzione del tronco encefalico.
BRAO: opacità retinica segmentale e restringimento arterioso all’esame del fondo oculare. Confermato da OCT e angiografia con fluoresceina (FA).
Non esiste un trattamento approvato per l’infezione da NiV. Il trattamento è principalmente sintomatico (riposo, idratazione, supporto d’organo). Non esiste nemmeno un trattamento specifico stabilito per le complicanze oftalmologiche.
È il farmaco antivirale più studiato contro l’infezione da NiV.
Malaysia 1999: uno studio in aperto su 140 casi ha mostrato una correlazione con una riduzione del 36% della mortalità2).
Il secondo studio dello stesso focolaio (78% dei 94 casi ha usato ribavirina) non ha mostrato una riduzione significativa della mortalità2).
Kerala 2018 : 6 casi trattati con ribavirina orale hanno mostrato una riduzione del 20% della mortalità rispetto al gruppo non trattato (mortalità 100%)1).
Sperimentazione animale : Non previene la morte ma può ritardarla fino a 5 giorni.
Il Centro nazionale indiano per il controllo delle malattie raccomanda la ribavirina per l’infezione da NiV (non raccomandata per la profilassi post-esposizione)2).
Dosaggio (criteri OMS per febbre di Lassa) : Dose di carico pediatrica 30 mg/kg, adulti 2000 mg/kg, seguita da 10 giorni di trattamento1).
Nel 1999 a Singapore è stato usato su 9 lavoratori di un mattatoio, di cui 8 sono sopravvissuti. Tuttavia la relazione causale è sconosciuta 2). Viene considerato in caso di sospetta encefalite 1).
In Kerala, 8 operatori sanitari hanno ricevuto ribavirina come profilassi e nessuno ha sviluppato l’infezione da NiV 2).
QEsiste attualmente un farmaco efficace contro l'infezione da virus Nipah?
A
Al momento non esiste alcun farmaco approvato per l’infezione da NiV. La ribavirina è stata correlata a una riduzione della mortalità in alcuni studi, ma la sua efficacia non è stabilita. Il trattamento sintomatico è il cardine della terapia1, 2).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
Il NiV entra nelle cellule in due fasi: legame al recettore dell’ospite e fusione della membrana.
Proteina NiV-G : si lega ai recettori ospiti efrina-B2 ed efrina-B3. L’efrina-B2 è altamente espressa nelle cellule endoteliali, nel sistema vascolare della muscolatura liscia, nell’epitelio delle vie aeree e nei neuroni, mentre l’efrina-B3 è abbondante nel SNC2).
Proteina F di NiV: media la fusione di membrana indipendente dal pH. Il legame della proteina G con l’efrina B attiva la proteina F, consentendo la fusione di membrana2).
Dopo l’ingresso attraverso le vie oronasali, la replicazione iniziale avviene nell’epitelio delle vie aeree (tessuto linfoide, epitelio bronchiolare). Superata la barriera epiteliale, i leucociti circolanti trasportano il virus tramite eparan solfato (senza infettare le cellule stesse) 1).
Esistono due meccanismi di invasione del SNC2).
Diffusione ematogena : le cellule endoteliali infette e i leucociti attraversano la barriera emato-encefalica (BEE).
Via del nervo olfattivo : movimento anterogrado dalla mucosa olfattiva al nervo olfattivo e poi al bulbo olfattivo.
Meccanismi della patologia vascolare e delle complicanze oculari
La patologia centrale dell’infezione da NiV è la vasculite dei piccoli vasi2).
Necrosi endoteliale e infiltrazione infiammatoria : il virus infetta direttamente le cellule endoteliali, causando effetti citopatici.
Formazione di sincizi : si formano cellule giganti multinucleate. Caratteristica è l’espressione di glicoproteine virali sulla superficie delle cellule infette1).
Placeche necrotiche : osservate in quasi tutti i casi nel parenchima cerebrale2).
La fisiopatologia delle complicanze oculari è la seguente.
Danno endoteliale da vasculite dei piccoli vasi → trombosi, ischemia e microinfarti nell’occhio e nelle vie visive.
La paralisi del CN3, la paralisi del CN6, la sindrome di Horner e la BRAO sono considerate causate da questa vasculite.
Il NiV elude la risposta immunitaria innata inibendo l’attività dell’interferone, contribuendo all’alta letalità1).
Durante il focolaio iniziale in Malesia, il decorso rapido è stato in media di 3,3 giorni dalla febbre al ricovero e di 9,5 giorni dalla febbre alla morte2).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
m102.4 (anticorpo anti-NiV-G) : prende di mira il sito di legame dell’efrina-B2/B3 della proteina G di NiV. La somministrazione endovenosa 10 ore dopo l’esposizione nei furetti ha fornito una protezione completa e l’efficacia è stata confermata nelle scimmie verdi africane. Lo studio clinico di fase 1 è stato completato2).
h5B3.1 (anticorpo anti-NiV-F) : anticorpo specifico per la proteina NiV-F, la cui efficacia è stata dimostrata in un modello di furetto2).
Analogo nucleosidico
Remdesivir (GS-5734) : profarmaco analogo dell’adenosina nucleoside. Mostra attività contro NiV in vitro e migliora la sopravvivenza dopo esposizione in scimmie verdi africane. Mentre il gruppo di controllo è morto per grave insufficienza respiratoria, il gruppo trattato ha presentato solo sintomi respiratori lievi per 3 mesi2).
Favipiravir (T-705) : analogo della purina, inibitore dell’RNA polimerasi RNA-dipendente. L’efficacia è stata confermata in vitro e in un modello di criceto siriano2).
HeV-sG-V (vaccino ricombinante solubile a base di glicoproteina G del virus Hendra) è il candidato più avanzato. Basato sulla proteina G del virus Hendra, ha un’identità aminoacidica dell’83% con NiV-G. Ha mostrato protezione per oltre 12 mesi nei furetti, e in uno studio di fase 1 sono state confermate buona sicurezza e forte immunogenicità. Per i cavalli, è utilizzato in Australia come «Equivac HeV» 2).
Gli altri principali candidati vaccini sono elencati di seguito 2).
ChAdOx1 NiV-B : vettore adenovirale di scimpanzé. Protezione completa nei criceti contro NiV-B e NiV-M.
Vaccino basato su rVSV : vaccino rVSV che esprime la proteina G di NiV, protezione completa in 3 scimmie su 3.
rMV-NiV-G : vaccino ricombinante contro il morbillo, efficacia confermata nelle scimmie.
Vaccino a mRNA (sHeVG) : mRNA della proteina G del virus Hendra, protezione parziale nei criceti.
Vaccino VLP : particelle virus-simili (VLP) delle proteine G/F/M di NiV, protezione e produzione di anticorpi neutralizzanti confermate nel criceto.
Alla D, Shah DJ, Adityaraj N, et al. A systematic review of case reports on mortality, modes of infection, diagnostic tests, and treatments for Nipah virus infection. Medicine. 2024;103(40):e39989.
Hauser N, Gushiken AC, Narayanan S, et al. Evolution of Nipah Virus Infection: Past, Present, and Future Considerations. Trop Med Infect Dis. 2021;6(1):24.
Liu L, Pan C, Chen Z, Zhang F, Guan W, Zeng A, et al. Mechanistic insights into Nipah virus 5’ UTR functionality reveal an antiviral target. J Gen Virol. 2025;106(8). PMID: 40880179.
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