Das Nipah-Virus (NiV) ist ein behülltes einzelsträngiges RNA-Virus mit negativer Polarität aus der Familie Paramyxoviridae, Gattung Henipavirus. Es wurde erstmals 1998 im Dorf Sungai Nipah in Malaysia identifiziert. Der natürliche Wirt sind Flughunde der Gattung Pteropus, die in Südostasien, im Südpazifik und in Australien vorkommen. Es wird als Erreger der Biosicherheitsstufe 4 (BSL-4) eingestuft.
Die WHO hat bei 25 Ausbrüchen 429 Fälle und 307 Todesfälle registriert. Die wichtigsten Ausbruchsregionen und ihr Ausmaß sind wie folgt 1, 2).
Ausbruchsregion/Jahr
Fallzahl
CFR
Malaysia 1998–1999
265 Fälle
38,5 %
Bangladesch 2001–2015 (17 Ausbrüche)
261 Fälle
75,9 %
Indien (4 Ausbrüche)
92 Fälle
73,9 %
Philippinen 2014
17 Fälle
52,9 %
Das Hauptkrankheitsbild einer NiV-Infektion sind systemische Symptome wie Fieber und Enzephalitis, es ist jedoch bekannt, dass sie mit ophthalmologischen und neuroophthalmologischen Komplikationen einhergeht. Dieser Artikel konzentriert sich auf diese ophthalmologischen Merkmale.
QIn welchen Regionen kommt das Nipah-Virus vor?
A
Wiederholte Ausbrüche werden vor allem in Süd- und Südostasien gemeldet. Ausbrüche wurden in Malaysia, Bangladesch, Indien und auf den Philippinen bestätigt, und sie treten häufig in Gebieten auf, die sich mit dem Lebensraum der natürlichen Wirte, der Flughunde, überschneiden2).
Es wurden mehrere Augenkomplikationen berichtet, die nach einer NiV-Infektion verzögert auftreten.
Hirnnervenlähmung
Okulomotoriuslähmung (CN3) : Bei 2 von 22 Überlebenden festgestellt. Auftreten einige Monate bis ein Jahr nach der Erstinfektion. 2 der 4 verzögerten Hirnnervenlähmungen waren CN3-Lähmungen.
Abduzenslähmung (CN6) : Ursache für anhaltende Doppelbilder. In einer systematischen Übersicht (92 Fälle) bei 3 Patienten (4,4%) berichtet1). Kann auch nach Krankenhausentlassung als Folgeerscheinung bestehen bleiben.
Andere Augenkomplikationen
Horner-Syndrom : Ein Fall von linksseitigem Horner-Syndrom (Ptosis, Miosis, Anhidrose der Stirn) 9 Monate nach der Infektion wurde berichtet. Elektrophysiologische Untersuchung zeigte C8-T1-Denervation, MRT eine C7-Rückenmarksläsion.
Astverschluss der Netzhautarterie (BRAO) : Bei einem Patienten, der einen Monat nach Krankenhausentlassung über verschwommenes Sehen auf einem Auge klagte, wurde ein BRAO bestätigt (mittels Fluoreszenzangiographie).
Die Häufigkeit der augenbezogenen Befunde in einer systematischen Übersicht (92 Fälle) ist wie folgt 1).
Vorübergehende Blindheit, Horner-Syndrom, verschwommenes Sehen, beidseitige Ptosis: jeweils mindestens 1 Fall berichtet
QWann treten die Augensymptome typischerweise auf?
A
Zu den Augensymptomen gehören akute und verzögerte Symptome. Eine verzögerte Hirnnervenlähmung kann einige Monate bis ein Jahr nach der Erstinfektion auftreten. Es wurde berichtet, dass BRAO einen Monat nach der Entlassung aus dem Krankenhaus auftritt, und eine langfristige augenärztliche Nachsorge auch nach der Genesung ist wichtig.
Erreger : NiV gehört zur Familie der Paramyxoviridae, Gattung Henipavirus, mit zwei Hauptstämmen: NiV-M (Malaysia) und NiV-B (Bangladesch). Beide Stämme haben eine 91,8%ige Genomhomologie, aber NiV-B verursacht mehr respiratorische Symptome als NiV-M, hat mehr Mensch-zu-Mensch-Übertragung und eine höhere CFR (ca. 75 % vs. 40 %) 2).
Übertragungswege : Eine systematische Übersicht ergab, dass der direkte Mensch-zu-Mensch-Kontakt 59,76 %, Zoonosen 37,8 % und kontaminierte Lebensmittel 2,44 % ausmachten 1).
Fledermaus → Mensch : Der Verzehr von kontaminiertem Dattelpalmensaft oder Früchten ist der Hauptweg.
Tier → Mensch : Kontakt mit infizierten Schweinen (Hauptursache des ersten Ausbruchs in Malaysia), Schlachtung von Pferden und Verzehr von Pferdefleisch (Philippinen 2014) 2).
Mensch→Mensch : Tröpfchen, Atemwegssekrete, Kontakt mit Körperflüssigkeiten. Hauptübertragungsweg seit Bangladesch1, 2).
Risikofaktoren :
Enger Kontakt mit Schweinen und Pferden : Schweinezüchter, Schlachthofarbeiter2).
Verzehr von rohem Dattelpalmensaft2).
Pflegekräfte und medizinisches Personal : Risiko einer nosokomialen Infektion1).
QWie kann eine Infektion durch Dattelpalmensaft verhindert werden?
A
Das Abdecken der Sammelstelle des Safts, um den Kontakt mit Fledermäusen zu verhindern, ist wirksam. Zudem kann das Abkochen des rohen Safts vor dem Verzehr das Virus inaktivieren. Es wird auch empfohlen, Früchte mit Bissspuren von Fledermäusen zu entsorgen.
RT-PCR (Goldstandard) : Probenentnahme aus Rachen-/Nasenabstrich, Liquor cerebrospinalis (CSF), Urin, Blut. Eine systematische Übersicht ergab eine Anwendung bei 81,8 % der Fälle1).
Probenentnahme und Transport : Sichere Entnahme, Dreifachbehälterverpackung, Transport bei 2–8 °C. Lagerung über 48 h bei -20 °C1).
Virusisolierung : Durchführung in BSL-4-Einrichtung mit Vero-Zelllinie. Zytopathischer Effekt (CPE) ist nach 3 Tagen beobachtbar1).
Kopf-MRT: Multiple kleine (2–7 mm) hyperintense Läsionen in T2-gewichteten Aufnahmen, bevorzugt im subkortikalen und tiefen Marklager, periventrikulär und im Corpus callosum.
Beurteilung des Horner-Syndroms: Kopf-MRT und Kopf-Hals-MRA (mit/ohne Kontrastmittel) empfohlen (ACR Appropriateness Criteria).
Beurteilung einer CN3-Parese: Augenbewegungstest im H-Muster, Pupillenuntersuchung mit Stiftlampe.
Beurteilung einer CN6-Parese: Überprüfung der Abduktion jedes Auges.
Beurteilung eines Horner-Syndroms: 1% Apraclonidin-Augentropfen (Miosis → Mydriasis positiv). Nach Bestätigung des Horner-Syndroms mit Kokaintropfen (4–10%) Differenzierung zwischen präganglionären und postganglionären Läsionen mit Tyramin (1–2%) oder Hydroxyamphetamin (1%).
Puppenkopf-Reflex: Beurteilung der konjugierten Augenbewegungen bei passiver Kopfdrehung. Indikator für Hirnstammfunktion.
BRAO: Segmentale Netzhauttrübung und Arterienverengung im Fundus. Bestätigt durch OCT und Fluoreszein-Angiographie (FA).
Es gibt keine zugelassene Behandlung für eine NiV-Infektion. Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch (Ruhe, Flüssigkeitszufuhr, Organunterstützung). Auch für ophthalmologische Komplikationen gibt es keine etablierte spezifische Behandlung.
Es ist das am besten untersuchte antivirale Medikament gegen NiV-Infektionen.
Malaysia 1999: Eine offene Studie mit 140 Fällen zeigte eine Korrelation mit einer 36%igen Senkung der Mortalität2).
Die zweite Studie desselben Ausbruchs (78 % von 94 Fällen erhielten Ribavirin) zeigte keine signifikante Senkung der Mortalität2).
Kerala 2018 : Bei 6 Fällen mit oraler Ribavirin-Gabe wurde eine 20%ige Senkung der Mortalität im Vergleich zur unbehandelten Gruppe (Mortalität 100 %) berichtet1).
Tierversuche : Verhindert den Tod nicht, kann ihn aber um bis zu 5 Tage verzögern.
Das indische Nationale Zentrum für Krankheitskontrolle empfiehlt Ribavirin bei NiV-Infektion (nicht empfohlen für die Postexpositionsprophylaxe)2).
1999 wurde es in Singapur bei 9 Schlachthofarbeitern eingesetzt, von denen 8 überlebten. Der Kausalzusammenhang ist jedoch unbekannt 2). Es wird bei Verdacht auf Enzephalitis in Betracht gezogen 1).
In Kerala erhielten 8 medizinische Fachkräfte eine prophylaktische Gabe von Ribavirin, und keiner entwickelte eine NiV-Infektion 2).
QGibt es derzeit ein wirksames Medikament gegen eine Nipah-Virus-Infektion?
A
Derzeit gibt es kein zugelassenes Medikament gegen eine NiV-Infektion. Ribavirin war in einigen Studien mit einer verringerten Sterblichkeit verbunden, aber die Wirksamkeit ist nicht belegt. Die symptomatische Behandlung steht im Vordergrund der Therapie1, 2).
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
NiV dringt in zwei Schritten in Zellen ein: Bindung an den Wirtsrezeptor und Membranfusion.
NiV-G-Protein : bindet an die Wirtsrezeptoren Ephrin-B2 und Ephrin-B3. Ephrin-B2 wird stark in Endothelzellen, glatten Muskelgefäßen, Atemwegsepithel und Neuronen exprimiert, während Ephrin-B3 im ZNS reichlich vorhanden ist2).
NiV-F-Protein: Vermittelt pH-unabhängige Membranfusion. Die Bindung von G-Protein an Ephrin B löst die Aktivierung des F-Proteins aus und ermöglicht die Membranfusion2).
Nach dem Eindringen über die Mund-Nasen-Schleimhaut findet die erste Replikation im Atemwegsepithel (Lymphgewebe, Bronchiolenepithel) statt. Nach Überwindung der Epithelbarriere transportieren zirkulierende Leukozyten das Virus über Heparansulfat (ohne Infektion der Zellen selbst) 1).
Es gibt zwei Mechanismen für das Eindringen in das ZNS2).
Hämatogene Aussaat : Infizierte Endothelzellen und Leukozyten passieren die Blut-Hirn-Schranke (BHS).
Riechnervenweg : anterograde Bewegung von der Riechschleimhaut über den Riechnerv zum Riechkolben.
Mechanismen der Gefäßpathologie und Augenkomplikationen
Die zentrale Pathologie bei NiV-Infektion ist die Vaskulitis kleiner Gefäße2).
Endothelnekrose und entzündliche Infiltration : Das Virus infiziert direkt Endothelzellen und verursacht zytopathische Effekte.
Synzytienbildung : Es bilden sich mehrkernige Riesenzellen. Charakteristisch ist die Expression viraler Glykoproteine auf der Oberfläche infizierter Zellen1).
Nekrotische Plaques : werden in fast allen Fällen im Hirnparenchym beobachtet2).
Die Pathophysiologie der Augenkomplikationen ist wie folgt.
Endothelschaden durch Kleingefäßvaskulitis → Thrombose, Ischämie und Mikroinfarkte im Auge und in der Sehbahn.
CN3-Lähmung, CN6-Lähmung, Horner-Syndrom und BRAO werden als Folge dieser Vaskulitis angesehen.
NiV umgeht die angeborene Immunantwort durch Hemmung der Interferonaktivität und trägt so zur hohen Letalität bei1).
Beim ersten Ausbruch in Malaysia betrug die durchschnittliche Zeit von Fieber bis zur Krankenhauseinweisung 3,3 Tage und von Fieber bis zum Tod 9,5 Tage2).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
m102.4 (Anti-NiV-G-Antikörper) : Ziel ist die Ephrin-B2/B3-Bindungsstelle des NiV-G-Proteins. Bei Frettchen führte die intravenöse Verabreichung 10 Stunden nach der Exposition zu vollständigem Schutz, und die Wirksamkeit wurde auch bei afrikanischen Grünen Meerkatzen bestätigt. Die Phase-1-Studie ist abgeschlossen2).
h5B3.1 (Anti-NiV-F-Antikörper) : NiV-F-Protein-spezifischer Antikörper, dessen Wirksamkeit im Frettchenmodell gezeigt wurde2).
Nukleosidanalogon
Remdesivir (GS-5734) : Adenosin-Nukleosid-Analogon-Prodrug. Es zeigt in vitro Aktivität gegen NiV und verbessert nach Exposition bei afrikanischen grünen Meerkatzen das Überleben. Während die Kontrollgruppe an schwerem Atemversagen starb, zeigte die behandelte Gruppe nur leichte respiratorische Symptome über 3 Monate2).
Favipiravir (T-705) : Purinanalogon, RNA-abhängiger RNA-Polymerase-Inhibitor. Die Wirksamkeit wurde in vitro und im Syrischen Hamstermodell bestätigt2).
HeV-sG-V (rekombinanter löslicher Hendra-Virus-G-Glykoprotein-Impfstoff) ist der am weitesten entwickelte Kandidat. Basierend auf dem Hendra-Virus-G-Protein beträgt die Aminosäureidentität mit NiV-G 83 %. Bei Frettchen wurde ein Schutz von über 12 Monaten gezeigt, und in einer Phase-1-Studie wurden gute Sicherheit und starke Immunogenität bestätigt. Für Pferde wird es in Australien als „Equivac HeV“ verwendet 2).
Die weiteren wichtigsten Impfstoffkandidaten sind unten aufgeführt 2).
ChAdOx1 NiV-B : Schimpansen-Adenovirus-Vektor. Vollständiger Schutz bei Hamstern gegen NiV-B und NiV-M.
rVSV-basierter Impfstoff : rVSV-Impfstoff, der NiV-G-Protein exprimiert, vollständiger Schutz bei 3 von 3 Affen.
rMV-NiV-G : rekombinanter Masernimpfstoff, Wirksamkeit bei Affen bestätigt.
mRNA-Impfstoff (sHeVG) : Hendra-Virus-G-Protein-mRNA, teilweiser Schutz bei Hamstern.
VLP-Impfstoff : NiV G/F/M-Protein-Virus-ähnliche Partikel (VLP), Schutz und neutralisierende Antikörperproduktion im Hamster bestätigt.
Alla D, Shah DJ, Adityaraj N, et al. A systematic review of case reports on mortality, modes of infection, diagnostic tests, and treatments for Nipah virus infection. Medicine. 2024;103(40):e39989.
Hauser N, Gushiken AC, Narayanan S, et al. Evolution of Nipah Virus Infection: Past, Present, and Future Considerations. Trop Med Infect Dis. 2021;6(1):24.
Liu L, Pan C, Chen Z, Zhang F, Guan W, Zeng A, et al. Mechanistic insights into Nipah virus 5’ UTR functionality reveal an antiviral target. J Gen Virol. 2025;106(8). PMID: 40880179.
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