La cheratoendotelite fugace ereditaria (keratoendotheliitis fugax hereditaria) è una malattia autoinfiammatoria autosomica dominante causata da una mutazione missenso nel gene NLRP3 (c.61G>C)1). È caratterizzata da attacchi infiammatori ricorrenti unilaterali con dolore, edema corneale, iperemia congiuntivale e riduzione dell’acuità visiva.
Turunen et al. (2018) hanno condotto un’analisi genetica e clinica di 34 casi finlandesi e hanno riportato attacchi unilaterali 1-6 volte l’anno (mediana 2,5), età mediana di esordio 11 anni (range 5-28 anni), durata di 1-2 giorni e attenuazione in età adulta1). Classicamente considerata frequente nella popolazione finlandese, è stata recentemente riportata anche in popolazioni europee non finlandesi e in Nord America2). La frequenza della mutazione genica associata è di circa lo 0,02% nei finlandesi e circa lo 0,01% in altri europei1).
La cheratoendotelite fugace ereditaria segue un modello di ereditarietà autosomica dominante. Se un genitore è portatore della mutazione, la probabilità che il figlio erediti la mutazione è del 50%. In caso di anamnesi familiare positiva, la diagnosi può spesso essere posta clinicamente in presenza di sintomi tipici. Nei casi sporadici senza anamnesi familiare, il test genetico è utile per la diagnosi.
Gli attacchi possono iniziare con rigidità del collo o sensazione di corpo estraneo. Progrediscono rapidamente in forte dolore oculare con riduzione della vista e arrossamento. Possono essere presenti anche lacrimazione e ostruzione nasale omolaterale. Dopo la scomparsa del dolore, la riduzione della vista dovuta a edema e opacità corneale migliora gradualmente.
Segni durante un attacco acuto
Iperemia congiuntivale: arrossamento marcato durante l’attacco.
Edema corneale : lo spessore corneale aumenta del 5–14%. Spesso si osserva un’opacità edematosa dello stroma corneale al centro.
Pseudoguttata corneale : reperto dovuto a cellule endoteliali edematose, che scompare dopo la risoluzione dell’attacco, a differenza della vera guttata nella distrofia endoteliale di Fuchs.
Precipitati cheratici (KP) : possono essere presenti.
Reperti intercritici
Generalmente asintomatico : l’occhio è tranquillo tra gli attacchi.
Cicatrici corneali : negli adulti, dopo attacchi multipli possono rimanere cicatrici residue. Attacchi cumulativi possono causare opacità corneale permanente e riduzione della vista.
Alterazioni alla microscopia speculare : pleomorfismo e macchie scure intracellulari possono persistere anche nel periodo intercritico e fornire indizi diagnostici.
Questa malattia è causata da una mutazione missenso nel gene NLRP3 (noto anche come CIAS1), una sostituzione di guanina con citosina (c.61G>C). Questa mutazione provoca una sostituzione amminoacidica nella proteina NLRP3 (criopirina), alterando la carica della proteina e potenzialmente causando un misfolding.
Non esiste un fattore di rischio stabilito che scateni gli attacchi infiammatori. Esperienze di pazienti suggeriscono che malattie virali lievi, esposizione al freddo o il rilassamento dopo stress mentale o fisico potrebbero essere correlati. In alcune famiglie è stata riportata anche la co-occorrenza di patologie correlate al collagene.
In presenza di sintomi tipici e anamnesi familiare positiva, la diagnosi può essere clinica e il test genetico non è obbligatorio. Nei casi sporadici senza anamnesi familiare o con diagnosi incerta, il test genetico è utile.
| Metodo di esame | Reperti |
|---|---|
| Microscopio speculare | Pseudoguttata (aree nere non riflettenti) |
| Microscopio confocale | Anomalie tra le cellule endoteliali |
| Pachimetria corneale | Aumento del 5-14% (durante gli attacchi) |
All’esame con microscopio speculare o confocale, durante un attacco si osservano pseudoguttata come aree nere non riflettenti tra le normali cellule endoteliali esagonali. Il polimorfismo e le macchie scure intracellulari possono persistere anche tra gli attacchi 3).
La diagnosi differenziale include uveite anteriore, endotelite corneale infettiva, autoimmune o farmaco-indotta, sindrome irido-corneo-endoteliale (sindrome ICE), sindrome di Chandler, sindrome di Brown-McLean e distrofia corneale posteriore polimorfa (PPCD). Se il paziente viene visitato durante la fase di risoluzione di un attacco acuto, può essere confuso con un’uveite anteriore.
Le raccomandazioni terapeutiche si basano su segnalazioni di casi. La terapia di supporto con colliri steroidei topici è considerata la più efficace, ma non è efficace in tutti i pazienti. Non esiste un protocollo standard per la frequenza o il dosaggio dei colliri steroidei.
Gli antistaminici orali sono stati riportati come benefici per i sintomi grazie al loro effetto sedativo. Per il dolore possono essere utilizzati FANS topici o orali.
Il trattamento deve essere iniziato immediatamente non appena il paziente avverte i segni di un attacco. Un intervento precoce può ridurre l’attacco e favorire il recupero.
Attualmente non esiste un metodo consolidato per prevenire in modo affidabile gli attacchi. L’esposizione al freddo e lo stress sono stati segnalati come possibili fattori scatenanti, ed evitarli potrebbe essere utile. Non appena si avvertono i segni di un attacco, iniziare un trattamento come colliri steroidei può prevenire il peggioramento dell’attacco. In futuro, i farmaci che mirano alla via dell’inflammasoma NLRP3 potrebbero essere efficaci nella prevenzione degli attacchi.
La proteina NLRP3 è un componente principale dell’inflammasoma NLRP3. L’inflammasoma è un complesso multiproteico che, una volta assemblato e attivato, induce cambiamenti infiammatori. Si ritiene che le mutazioni di questa malattia causino anomalie nel meccanismo di ripiegamento delle proteine, portando a un’attivazione inappropriata dell’inflammasoma.
Le mutazioni nel gene NLRP3 possono causare un gruppo di malattie autoinfiammatorie note come sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS). Le CAPS includono sindromi con sintomi oculari sovrapponibili a questa malattia. Malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla e le malattie infiammatorie intestinali sono anche associate all’attivazione dell’inflammasoma.
Mutazioni specifiche di NLRP3 nell’endotelite corneale transitoria ereditaria causano un’attivazione non necessaria dell’inflammasoma, portando ad attacchi infiammatori clinicamente significativi.
L’edema corneale è probabilmente secondario a un processo angiogenico. Si verifica edema nello stroma corneale e le cellule endoteliali diventano edematose, osservate come pseudoguttata corneale. A differenza della vera guttata corneale (come nella distrofia endoteliale di Fuchs), la pseudoguttata scompare dopo la risoluzione dell’episodio.
La ricerca sui farmaci che mirano alla via dell’inflammasoma NLRP3 è in corso. Molti di questi farmaci hanno mostrato effetti antinfiammatori in linee cellulari oculari e potrebbero essere utili per ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi di questa malattia, nonché per sopprimere la cicatrizzazione corneale. Tuttavia, non sono ancora stati riportati casi clinici di utilizzo di farmaci mirati all’inflammasoma per questa malattia.
Questa malattia è stata segnalata principalmente nella popolazione finlandese, ma negli ultimi anni le segnalazioni in popolazioni europee non finlandesi sono aumentate e, con la diffusione dei test genetici, ci si aspetta di scoprire casi in popolazioni ancora più ampie.
