유전성 일과성 각막내피염

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

정의: NLRP3 유전자 돌연변이(c.61G>C)에 의한 상염색체 우성 유전 질환으로, 한쪽 눈의 통증, 각막부종, 결막충혈, 시력저하가 주기적으로 반복된다.

역학: 핀란드계 집단에서 약 0.02%, 기타 유럽계 집단에서 약 0.01%의 빈도로 보고됨. 첫 발병은 보통 1011세(범위 328세)임.

발작: 25일간 지속되며, 연 18회 발생함. 발작 간기에는 보통 무증상이나, 누적으로 각막 반흔을 남길 수 있음.

치료: 스테로이드 점안에 의한 지지 요법이 가장 효과적인 선택지이나, 모든 환자에게 효과적인 것은 아님.

병태: NLRP3 인플라마좀의 부적절한 활성화가 염증 발작의 원인으로 생각됨.

1. 유전성 일과성 각막내피염이란?

유전성 일과성 각막내피염(keratoendotheliitis fugax hereditaria)은 NLRP3 유전자의 미스센스 돌연변이(c.61G>C)에 의한 상염색체 우성 유전의 자가염증성 질환임¹⁾. 단안성 통증, 각막 부종, 결막 충혈, 시력 저하를 동반한 염증 발작을 주기적으로 반복함.

Turunen 등(2018)은 핀란드인 34예의 유전학적·임상적 분석을 시행하여, 단안성 발작이 연 16회(중앙값 2.5회), 첫 발병 연령 중앙값 11세(범위 528세), 1~2일 지속, 중년기에 감소함을 보고함¹⁾. 고전적으로 핀란드계 집단에 많은 질환으로 여겨졌으나, 최근에는 핀란드계 외 유럽계 집단 및 북미에서도 보고됨²⁾. 관련 유전자 변이의 빈도는 핀란드인에서 약 0.02%, 기타 유럽인에서 약 0.01%임¹⁾.

Q 이 질환은 유전되나요?

A

유전성 일과성 각막내피염은 상염색체 우성 유전의 형태를 취함. 한쪽 부모가 이 유전자 변이를 가진 경우, 자녀가 변이를 물려받을 확률은 50%임. 가족력이 양성인 경우, 전형적인 증상이 있으면 임상적으로 진단할 수 있는 경우가 많음. 가족력이 없는 산발례에서는 유전자 검사가 진단에 유용함.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

발작은 목의 뻣뻣함이나 이물감으로 시작될 수 있음. 급속히 시력 장애를 동반한 심한 안통과 충혈로 진행함. 눈물 흘림 및 동측의 비폐색도 나타날 수 있음. 통증이 사라진 후, 각막 부종과 혼탁에 따른 시력 저하가 점차 회복됨.

임상 소견

급성 발작 중 소견

결막 충혈: 발작 시 현저한 충혈을 보임.

각막 부종: 각막 두께가 5~14% 증가합니다. 각막 실질의 부종성 혼탁이 중심부에서 자주 관찰됩니다.

가성 적점상 각막: 부종성 내피세포에 의한 소견으로, 발작이 가라앉은 후 소실된다는 점에서 Fuchs 내피이영양증의 진성 적점상 각막과 다릅니다.

각막 후면 침착물(KP): 나타날 수 있습니다.

발작 간격기 소견

보통 무증상: 발작 간격기에는 눈이 안정적입니다.

각막 반흔: 성인에서는 여러 번의 발작으로 인한 잔류 반흔이 나타날 수 있습니다. 누적 발작이 영구적인 각막 혼탁 및 시력 저하의 원인이 될 수 있습니다.

경면현미경 변화: 다형성 및 세포내 암점이 발작 간격기에도 잔존하여 진단의 단서가 될 수 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

본 질환은 NLRP3 유전자(CIAS1이라고도 함)의 미스센스 돌연변이(c.61G>C)로 인해 발생합니다. 이 돌연변이는 NLRP3 단백질(크라이오피린)의 아미노산 치환을 초래하여 단백질의 전하를 변화시키고 잘못된 접힘을 유발할 수 있습니다.

염증 발작의 유발 요인에 대한 확립된 위험 요인은 없습니다. 환자 경험담으로는 경미한 바이러스성 질환, 한랭 노출, 정신적 또는 신체적 스트레스로부터의 완화가 관련될 수 있다고 보고됩니다. 일부 가계에서는 콜라겐 관련 병태의 합병도 보고되었습니다.

예방 및 일상 관리

발작의 예방법은 확립되어 있지 않지만, 발작의 징후(목 뻣뻣함, 이물감)를 느끼면 즉시 치료를 시작함으로써 발작 완화 및 조기 회복이 기대됩니다. 한랭 노출이나 과도한 스트레스를 피하는 것이 발작 예방에 유용할 수 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

전형적인 증상과 양성 가족력이 있는 경우 임상적으로 진단 가능하며 유전자 검사는 필수가 아닙니다. 가족력이 없는 산발성 사례나 진단이 모호한 경우 유전자 검사가 유용합니다.

검사법	소견
반사현미경	가성적상각막 (검은 비반사 영역)
공초점현미경	내피세포 간 이상
각막두께측정	5~14% 증가 (발작 시)

반사현미경 및 공초점현미경 검사에서 발작 중 정상적인 육각형 내피세포 사이에 검은 비반사 영역으로 가성적상각막이 관찰됩니다. 다형성 및 세포내 암점은 발작 간격에도 지속될 수 있습니다³⁾.

감별 진단으로 전방포도막염, 감염성/자가면역성/약물유발성 각막내피염, 홍채각막내피증후군(ICE 증후군), 챈들러 증후군, 브라운-맥클린 증후군, 후방다형각막이상증(PPCD)을 고려합니다. 급성 발작의 회복기에 진찰할 경우 전방포도막염으로 오진될 가능성이 있습니다.

5. 표준 치료법

치료 권장 사항은 증례 보고에 기반합니다. 국소 스테로이드 점안액을 사용한 지지 요법이 가장 효과적인 것으로 간주되지만 모든 환자에게 효과적인 것은 아닙니다. 스테로이드 점안액의 빈도나 용량에 관한 표준 프로토콜은 확립되어 있지 않습니다.

경구 항히스타민제는 진정 효과를 통해 증상에 유익했다는 보고가 있습니다. 통증에 대해 국소 또는 경구 NSAID가 사용될 수 있습니다.

발작의 징후를 인지한 즉시 치료를 시작해야 합니다. 조기 중재는 발작을 완화하고 회복을 촉진할 것으로 기대됩니다.

주의사항

이 질환은 매우 드물며, 높은 근거 수준의 치료 권장 사항은 존재하지 않습니다. 치료는 증례 보고에 기반한 경험적입니다. 반복적인 발작은 각막 반흔을 축적하여 영구적인 시력 저하를 초래할 수 있으므로 조기 진단과 적절한 경과 관찰이 중요합니다.

Q 발작을 예방할 수 있습니까?

A

현재 발작을 확실히 예방하는 방법은 확립되어 있지 않습니다. 추위 노출과 스트레스가 유발 요인이 될 수 있다고 보고되었으며, 이를 피하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 발작의 징후를 느끼면 즉시 스테로이드 점안액 등의 치료를 시작하여 발작이 심각해지는 것을 예방할 수 있을 것으로 기대됩니다. 미래에는 NLRP3 인플라마좀 경로를 표적으로 하는 약물이 발작 예방에 효과적일 수 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

NLRP3 단백질은 NLRP3 인플라마좀의 주요 구성 요소입니다. 인플라마좀은 조립 및 활성화를 통해 염증성 변화를 유도하는 다단백질 복합체입니다. 본 질환의 돌연변이는 단백질 접힘 기전의 이상을 유발하여 인플라마좀의 부적절한 활성화를 초래하는 것으로 생각됩니다.

NLRP3 유전자의 돌연변이는 크라이오피린 관련 주기성 증후군(CAPS)으로 총칭되는 일군의 자가염증성 질환을 유발할 수 있습니다. CAPS에는 본 질환과 중복되는 안구 증상을 보이는 증후군이 포함됩니다. 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환 등의 자가면역 질환도 인플라마좀 활성화와 관련이 있습니다.

유전성 일과성 각막내피염에서의 특정 NLRP3 돌연변이는 인플라마좀의 불필요한 활성화를 유발하여 임상적으로 중대한 염증 발작을 초래합니다.

각막 부종은 아마도 혈관성 과정에 이차적으로 발생합니다. 각막 실질에 부종이 생기고 내피 세포가 부종 상태가 되어 가성 점적 각막으로 관찰됩니다. 진성 점적 각막(Fuchs 내피 이영양증 등)과 달리 가성 점적 각막은 에피소드가 소실된 후 사라집니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망

NLRP3 인플라마좀 경로를 표적으로 하는 약물 연구가 진행 중입니다. 이들 약물 중 다수는 안구 세포주에서 항염증 효과를 보여주었으며, 본 질환의 발작 빈도와 중증도를 줄이고 각막 흉터를 억제하는 데 유용할 수 있습니다. 그러나 본 질환에 대한 인플라마좀 표적 약물의 임상 사용 사례는 아직 보고되지 않았습니다.

본 질환은 핀란드계 집단을 중심으로 보고되어 왔지만, 최근에는 핀란드계 이외의 유럽계 집단에서의 보고가 증가하고 있습니다. 유전자 검사의 보급에 따라 더 넓은 집단에서의 증례 발견이 기대됩니다.

면책 사항

본 기사는 의료 전문가 및 환자에게 정보를 제공하기 위한 것이며, 개별 진단이나 치료의 근거가 될 수 없습니다. 실제 진료에서는 반드시 담당 의사와 상담하십시오.

8. 참고 문헌

1. Turunen JA, Wedenoja J, Repo P, Järvinen RS, Jäntti JE, Mörtenhumer S, et al. Keratoendotheliitis Fugax Hereditaria: A Novel Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome Caused by a Mutation in the Nucleotide-Binding Domain, Leucine-Rich Repeat Family, Pyrin Domain-Containing 3 (NLRP3) Gene. American journal of ophthalmology. 2018;188:41-50. doi:10.1016/j.ajo.2018.01.017. PMID:29366613.
2. Jatavallabhula K, Onyia O, Chung DD, Williams D, Wang K, Aldave AJ. Keratitis fugax hereditaria associated with a novel NLRP3 mutation in a non-Finnish patient. Cornea. 2024;43(2):253-256.
3. Turunen JA, Immonen AT, Järvinen RS, Kawan S, Repo P, Korsbäck A, et al. In Vivo Corneal Confocal Microscopy and Histopathology of Keratitis Fugax Hereditaria From a Pathogenic Variant in NLRP3. American journal of ophthalmology. 2020;213:217-225. doi:10.1016/j.ajo.2020.02.002. PMID:32059980.