Die hereditäre transiente Hornhautendothelitis (Keratoendotheliitis fugax hereditaria) ist eine autosomal-dominante autoinflammatorische Erkrankung, die durch eine Missense-Mutation im NLRP3-Gen (c.61G>C) verursacht wird1). Sie ist gekennzeichnet durch wiederkehrende einseitige Entzündungsschübe mit Schmerz, Hornhautödem, konjunktivaler Hyperämie und Sehverschlechterung.
Turunen et al. (2018) führten eine genetische und klinische Analyse von 34 finnischen Fällen durch und berichteten über einseitige Schübe 1–6 Mal pro Jahr (Median 2,5), ein medianes Erkrankungsalter von 11 Jahren (Spanne 5–28 Jahre), eine Dauer von 1–2 Tagen und eine Abschwächung im mittleren Alter1). Klassischerweise galt die Erkrankung als häufig in der finnischen Bevölkerung, wurde aber in den letzten Jahren auch bei nicht-finnischen europäischen Populationen und in Nordamerika berichtet2). Die Häufigkeit der assoziierten Genmutation beträgt etwa 0,02 % bei Finnen und etwa 0,01 % bei anderen Europäern1).
Die hereditäre transiente Hornhautendothelitis folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Wenn ein Elternteil die Genmutation trägt, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind die Mutation erbt, 50 %. Bei positiver Familienanamnese kann die Diagnose bei typischen Symptomen oft klinisch gestellt werden. Bei sporadischen Fällen ohne Familienanamnese ist ein Gentest für die Diagnose hilfreich.
Die Schübe können mit Nackensteifigkeit oder Fremdkörpergefühl beginnen. Sie entwickeln sich schnell zu starken Augenschmerzen mit Sehverschlechterung und Rötung. Tränenfluss und ipsilaterale Nasenverstopfung können ebenfalls auftreten. Nach Abklingen der Schmerzen bessert sich die Sehverschlechterung aufgrund von Hornhautödem und -trübung allmählich.
Befunde während eines akuten Schubs
Konjunktivale Hyperämie: Deutliche Rötung während des Schubs.
Hornhautödem : Die Hornhautdicke nimmt um 5–14 % zu. Eine ödematöse Trübung des Hornhautstromas ist häufig im Zentrum zu sehen.
Pseudoguttata : Ein Befund aufgrund ödematöser Endothelzellen, der nach Abklingen des Anfalls verschwindet, im Gegensatz zur echten Guttata bei Fuchs-Endotheldystrophie.
Keratinische Präzipitate (KP) : Können vorhanden sein.
Befunde im anfallsfreien Intervall
In der Regel asymptomatisch : Das Auge ist zwischen den Anfällen ruhig.
Hornhautnarben : Bei Erwachsenen können nach mehreren Anfällen Restnarben zurückbleiben. Kumulative Anfälle können zu dauerhafter Hornhauttrübung und Sehverschlechterung führen.
Spiegelmikroskopische Veränderungen : Polymorphismus und intrazelluläre dunkle Flecken können auch im anfallsfreien Intervall bestehen bleiben und diagnostische Hinweise liefern.
Diese Erkrankung wird durch eine Missense-Mutation im NLRP3-Gen (auch CIAS1 genannt) verursacht, einen Guanin-zu-Cytosin-Austausch (c.61G>C). Diese Mutation führt zu einem Aminosäureaustausch im NLRP3-Protein (Cryopyrin), wodurch sich die Ladung des Proteins ändert und möglicherweise eine Fehlfaltung verursacht wird.
Es gibt keinen etablierten Risikofaktor, der Entzündungsanfälle auslöst. Patientenberichte deuten darauf hin, dass leichte Viruserkrankungen, Kälteeinwirkung oder die Entspannung nach mentalem oder physischem Stress damit zusammenhängen könnten. In einigen Familien wurde auch ein gemeinsames Auftreten von Kollagen-assoziierten Erkrankungen berichtet.
Bei typischen Symptomen und positiver Familienanamnese ist eine klinische Diagnose möglich und ein Gentest nicht zwingend erforderlich. Bei sporadischen Fällen ohne Familienanamnese oder unklarer Diagnose ist ein Gentest hilfreich.
| Untersuchungsmethode | Befund |
|---|---|
| Spiegelmikroskop | Pseudoguttata (schwarze, nicht reflektierende Bereiche) |
| Konfokalmikroskop | Anomalien zwischen Endothelzellen |
| Hornhautpachymetrie | Anstieg um 5–14 % (während eines Anfalls) |
Bei der Spiegelmikroskopie oder Konfokalmikroskopie werden während eines Anfalls Pseudoguttata als schwarze, nicht reflektierende Bereiche zwischen den normalen sechseckigen Endothelzellen beobachtet. Polymorphismus und intrazelluläre dunkle Flecken können auch zwischen den Anfällen bestehen bleiben 3).
Die Differentialdiagnose umfasst anteriore Uveitis, infektiöse, autoimmune oder medikamenteninduzierte Hornhautendothelitis, das iridokorneale Endothelsyndrom (ICE-Syndrom), Chandler-Syndrom, Brown-McLean-Syndrom und posteriore polymorphe Hornhautdystrophie (PPCD). Wird der Patient in der Rückbildungsphase eines akuten Anfalls untersucht, kann er mit einer anterioren Uveitis verwechselt werden.
Die Behandlungsempfehlungen basieren auf Fallberichten. Die unterstützende Therapie mit topischen Steroid-Augentropfen gilt als am wirksamsten, ist jedoch nicht bei allen Patienten wirksam. Es gibt kein etabliertes Standardprotokoll für die Häufigkeit oder Dosierung von Steroid-Augentropfen.
Orale Antihistaminika wurden aufgrund ihrer sedierenden Wirkung als vorteilhaft für die Symptome berichtet. Gegen Schmerzen können topische oder orale NSAR eingesetzt werden.
Die Behandlung sollte sofort begonnen werden, sobald der Patient Anzeichen eines Anfalls bemerkt. Ein frühzeitiges Eingreifen kann den Anfall abschwächen und die Erholung fördern.
Derzeit gibt es keine etablierte Methode, um Anfälle zuverlässig zu verhindern. Kälteeinwirkung und Stress wurden als mögliche Auslöser berichtet, und deren Vermeidung könnte nützlich sein. Sobald Anzeichen eines Anfalls auftreten, kann eine Behandlung wie steroidale Augentropfen begonnen werden, um eine Verschlimmerung des Anfalls zu verhindern. In Zukunft könnten Medikamente, die auf den NLRP3-Inflammasom-Signalweg abzielen, zur Anfallsprävention wirksam sein.
Das NLRP3-Protein ist ein Hauptbestandteil des NLRP3-Inflammasoms. Das Inflammasom ist ein Multiproteinkomplex, der nach Zusammenbau und Aktivierung entzündliche Veränderungen induziert. Es wird angenommen, dass Mutationen dieser Krankheit Anomalien im Proteinfaltungsmechanismus verursachen, was zu einer unangemessenen Aktivierung des Inflammasoms führt.
Mutationen im NLRP3-Gen können eine Gruppe von autoinflammatorischen Erkrankungen verursachen, die als Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) bezeichnet werden. CAPS umfassen Syndrome, die überlappende Augensymptome mit dieser Krankheit aufweisen. Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose und entzündliche Darmerkrankungen sind ebenfalls mit der Inflammasom-Aktivierung verbunden.
Spezifische NLRP3-Mutationen bei hereditärer transienter Hornhautendothelitis führen zu einer unnötigen Aktivierung des Inflammasoms, was klinisch signifikante Entzündungsanfälle verursacht.
Das Hornhautödem ist wahrscheinlich sekundär zu einem angiogenen Prozess. Im Hornhautstroma tritt ein Ödem auf, und die Endothelzellen werden ödematös, was als pseudoguttata cornea beobachtet wird. Im Gegensatz zu echten guttata cornea (wie bei Fuchs-Endotheldystrophie) verschwindet pseudoguttata nach Abklingen der Episode.
Die Forschung zu Medikamenten, die auf den NLRP3-Inflammasom-Signalweg abzielen, ist im Gange. Viele dieser Medikamente haben entzündungshemmende Wirkungen in Augen-Zelllinien gezeigt und könnten nützlich sein, um die Häufigkeit und Schwere von Anfällen dieser Krankheit zu reduzieren und Hornhautnarben zu unterdrücken. Allerdings wurden noch keine klinischen Fälle der Anwendung von Inflammasom-zielgerichteten Medikamenten für diese Krankheit berichtet.
Diese Krankheit wurde hauptsächlich in der finnischen Bevölkerung berichtet, aber in den letzten Jahren haben die Berichte in nicht-finnischen europäischen Bevölkerungen zugenommen, und mit der Verbreitung von Gentests wird erwartet, dass Fälle in noch breiteren Bevölkerungen entdeckt werden.
