کراتوآندوتلییت گذرای ارثی (keratoendotheliitis fugax hereditaria) یک بیماری خودالتهابی اتوزومال غالب ناشی از جهش میسسنس در ژن NLRP3 (c.61G>C) است1). حملات التهابی دورهای یکطرفه با درد، ادم قرنیه، پرخونی ملتحمه و کاهش بینایی را تکرار میکند.
Turunen و همکاران (2018) تجزیه و تحلیل ژنتیکی و بالینی 34 بیمار فنلاندی را انجام دادند و حملات یکطرفه 1 تا 6 بار در سال (میانه 2.5)، سن شروع میانه 11 سال (محدوده 5-28 سال)، مدت 1-2 روز و کاهش در میانسالی را گزارش کردند1). به طور کلاسیک این بیماری در جمعیت فنلاندی شایعتر در نظر گرفته میشود، اما اخیراً در جمعیتهای غیر فنلاندی اروپایی و آمریکای شمالی نیز گزارش شده است2). فراوانی جهش ژنی مرتبط در فنلاندیها حدود 0.02% و در سایر اروپاییها حدود 0.01% است1).
کراتوآندوتلییت گذرای ارثی به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسد. اگر یکی از والدین دارای این جهش ژنی باشد، احتمال انتقال جهش به کودک 50% است. در صورت سابقه خانوادگی مثبت، با علائم معمول اغلب میتوان از نظر بالینی تشخیص داد. در موارد تکگیر بدون سابقه خانوادگی، آزمایش ژنتیک برای تشخیص مفید است.
حملات ممکن است با سفتی گردن یا احساس جسم خارجی شروع شوند. به سرعت به درد شدید چشم و پرخونی همراه با اختلال بینایی پیشرفت میکنند. اشکریزی و گرفتگی بینی همطرف نیز ممکن است دیده شود. پس از کاهش درد، کاهش بینایی ناشی از ادم و کدورت قرنیه به تدریج بهبود مییابد.
یافتههای حین حمله حاد
پرخونی ملتحمه: پرخونی قابل توجه در هنگام حمله مشاهده میشود.
ادم قرنیه: ضخامت قرنیه ۵ تا ۱۴ درصد افزایش مییابد. کدورت ادماتوز استرومای قرنیه اغلب در ناحیه مرکزی مشاهده میشود.
شبه گوتاتای قرنیه: یافتهای ناشی از سلولهای اندوتلیال ادماتوز که پس از فروکش حمله ناپدید میشود و با گوتاتای واقعی در دیستروفی اندوتلیال فوکس متفاوت است.
رسوبات پشت قرنیه (KP): ممکن است مشاهده شود.
یافتههای دوره بین حملات
معمولاً بدون علامت: چشم در دوره بین حملات آرام است.
اسکار قرنیه: در بزرگسالان ممکن است اسکارهای باقیمانده از حملات متعدد مشاهده شود. حملات تجمعی میتواند باعث کدورت دائمی قرنیه و کاهش بینایی شود.
تغییرات میکروسکوپ آینهای: پلیمورفیسم و نقاط تیره داخل سلولی ممکن است در دوره بین حملات باقی بماند و به عنوان سرنخ تشخیصی عمل کند.
این بیماری ناشی از جهش missense از گوانین به سیتوزین (c.61G>C) در ژن NLRP3 (همچنین به نام CIAS1) است. این جهش منجر به جایگزینی اسید آمینه در پروتئین NLRP3 (کریوپیرین) میشود که بار پروتئین را تغییر داده و ممکن است باعث بد تا شدن (mis folding) شود.
عوامل خطر ثابت شدهای برای تحریک حملات التهابی وجود ندارد. گزارشهای تجربی بیماران حاکی از ارتباط احتمالی با بیماریهای ویروسی خفیف، قرار گرفتن در معرض سرما، یا رهایی از استرس روحی یا جسمی است. در برخی خانوادهها، همراهی با بیماریهای مرتبط با کلاژن نیز گزارش شده است.
در صورت وجود علائم معمول و سابقه خانوادگی مثبت، تشخیص بالینی امکانپذیر است و آزمایش ژنتیک ضروری نیست. در موارد تک گیر بدون سابقه خانوادگی یا تشخیص نامشخص، آزمایش ژنتیک مفید است.
| روش آزمایش | یافته |
|---|---|
| میکروسکوپ آینهای | شبه افتادگی قرنیه (ناحیه سیاه غیربازتابنده) |
| میکروسکوپ کانفوکال | ناهنجاری بین سلولهای اندوتلیال |
| ضخامتسنجی قرنیه | افزایش ۵ تا ۱۴ درصد (در هنگام حمله) |
در معاینه با میکروسکوپ آینهای یا کانفوکال، در هنگام حمله، شبه افتادگی قرنیه به صورت نواحی سیاه غیربازتابنده بین سلولهای اندوتلیال ششضلعی طبیعی مشاهده میشود. چندریختی و نقاط تیره درون سلولی ممکن است در فواصل بین حملات نیز باقی بمانند3).
تشخیصهای افتراقی شامل یووئیت قدامی، اندوتلیت قرنیه عفونی، خودایمنی یا ناشی از دارو، سندرم اندوتلیال عنبیه-قرنیه (ICE)، سندرم چندلر، سندرم براون-مکلین، و دیستروفی چندریختی خلفی قرنیه (PPCD) است. اگر بیمار در مرحله فروکش حمله حاد معاینه شود، ممکن است به اشتباه یووئیت قدامی تشخیص داده شود.
توصیههای درمانی بر اساس گزارش موارد است. درمان حمایتی با قطرههای استروئیدی موضعی مؤثرترین روش در نظر گرفته میشود، اما در همه بیماران مؤثر نیست. پروتکل استانداردی برای دفعات یا دوز قطره استروئیدی وجود ندارد.
گزارش شده است که آنتیهیستامینهای خوراکی از طریق اثر آرامبخشی برای علائم مفید بودهاند. برای درد ممکن است از NSAIDs موضعی یا خوراکی استفاده شود.
درمان باید به محض مشاهده علائم حمله آغاز شود. مداخله زودهنگام ممکن است حمله را کاهش داده یا بهبودی را تسریع کند.
در حال حاضر، روش قطعی برای پیشگیری از حملات ایجاد نشده است. قرار گرفتن در معرض سرما و استرس به عنوان عوامل محرک احتمالی گزارش شدهاند و پرهیز از آنها ممکن است مفید باشد. با شروع درمان مانند قطرههای استروئیدی به محض احساس علائم حمله، میتوان از شدت یافتن حمله جلوگیری کرد. در آینده، داروهای هدفگیرنده مسیر NLRP3 اینفلامازوم ممکن است در پیشگیری از حملات مؤثر باشند.
پروتئین NLRP3 جزء اصلی اینفلامازوم NLRP3 است. اینفلامازوم یک کمپلکس چندپروتئینی است که با تشکیل و فعالسازی خود، تغییرات التهابی را القا میکند. تصور میشود که جهشهای این بیماری باعث ناهنجاری در مکانیسم تاخوردگی پروتئین شده و منجر به فعالسازی نامناسب اینفلامازوم میشود.
جهشهای ژن NLRP3 میتوانند باعث گروهی از بیماریهای خودالتهابی به نام سندرمهای دورهای مرتبط با کریوپیرین (CAPS) شوند. CAPS شامل سندرمهایی است که علائم چشمی مشابه با این بیماری دارند. بیماریهای خودایمنی مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک، آرتریت روماتوئید، مولتیپل اسکلروزیس و بیماری التهابی روده نیز با فعالسازی اینفلامازوم مرتبط هستند.
جهشهای خاص NLRP3 در کراتیت اندوتلیال ارثی گذرا باعث فعالسازی غیرضروری اینفلامازوم شده و منجر به حملات التهابی بالینی قابل توجه میشود.
ادم قرنیه احتمالاً به دنبال فرآیندهای با منشأ عروقی رخ میدهد. ادم در استرومای قرنیه ایجاد میشود و سلولهای اندوتلیال متورم شده و به صورت گوتاتای کاذب (شبهقطرهای) مشاهده میشوند. برخلاف گوتاتای واقعی (مانند دیستروفی اندوتلیال فوکس)، گوتاتای کاذب پس از فروکش کردن اپیزود ناپدید میشود.
تحقیقات در مورد داروهای هدفگیرنده مسیر NLRP3 اینفلامازوم در حال انجام است. بسیاری از این داروها در ردههای سلولی چشمی اثرات ضدالتهابی نشان دادهاند و ممکن است در کاهش دفعات و شدت حملات این بیماری و جلوگیری از ایجاد اسکار قرنیه مفید باشند. با این حال، هنوز موارد بالینی استفاده از داروهای هدفگیرنده اینفلامازوم برای این بیماری گزارش نشده است.
این بیماری عمدتاً در جمعیت فنلاندی گزارش شده است، اما اخیراً گزارشها در جمعیتهای غیرفنلاندی اروپایی افزایش یافته است و با گسترش آزمایشهای ژنتیکی، انتظار میرود موارد بیشتری در جمعیتهای گستردهتر کشف شود.
