Le CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) est une artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie. Il s’agit d’une maladie génétique des petits vaisseaux cérébraux causée par une mutation du gène NOTCH3 sur le chromosome 19 (19q12), et elle est considérée comme la cause la plus fréquente d’accident vasculaire cérébral héréditaire connue à ce jour1).
Les principales manifestations cliniques sont la migraine avec aura, les accidents vasculaires cérébraux ischémiques sous-corticaux, les symptômes psychiatriques et les troubles cognitifs. De plus, la maladie présente des signes ophtalmologiques variés tels que des auras visuelles, une diplopie, une oscillopsie et des modifications vasculaires rétiniennes, ce qui constitue une caractéristique neuro-ophtalmologique de cette pathologie.
La prévalence a été rapportée à 4,15 pour 100 000 personnes dans une étude écossaise, mais cela pourrait être une sous-estimation. En revanche, la prévalence des variants pathogènes de NOTCH3 dans la population générale est de 3,4/1 000, avec une fréquence particulièrement élevée chez les Asiatiques2). La maladie débute généralement à l’âge moyen, et la durée d’évolution après l’apparition des symptômes est d’environ 20 à 25 ans. La transmission est autosomique dominante (taux de transmission de 50 %), mais des mutations sporadiques existent également. Les hommes ont une espérance de vie plus courte que les femmes et ont tendance à développer plus précocement des infarctus sous-corticaux et un déclin cognitif.
QÀ quel point la maladie CADASIL est-elle courante ?
A
Une étude écossaise au Royaume-Uni rapporte une prévalence de 4,15 personnes pour 100 000 habitants, mais cela pourrait être une sous-estimation. La prévalence des variants pathogènes de NOTCH3 dans la population générale est de 3,4/1 000 2), et on pense qu’il existe de nombreux porteurs asymptomatiques. Il a également été montré que la prévalence est particulièrement élevée chez les Asiatiques.
Migraine avec aura (MA) : observée chez environ un tiers des patients, elle est souvent le premier symptôme. Cependant, selon l’ICHD-3, elle doit être classée séparément de la MA typique sous le code 6.8.1 « Céphalée due à CADASIL » 3). Dans une grande cohorte franco-allemande (n=378), 59,3 % des patients MA présentaient des auras atypiques ou complexes, et 19,7 % avaient uniquement des auras sans céphalée 3). Chez les Asiatiques, la fréquence des migraines tend à être plus faible qu’en Europe 2).
Perte de vision transitoire et phénomène visuel positif : peut être le symptôme initial.
Diplopie et oscillopsie : surviennent fréquemment comme partie des symptômes initiaux.
Dysarthrie, faiblesse des membres, troubles sensoriels : Les manifestations cliniques peuvent varier d’une rechute à l’autre. Par exemple, la première rechute peut présenter une dysarthrie et une faiblesse des membres, la suivante une vision floue, et une autre encore des troubles cognitifs soudains2).
Crises épileptiques : surviennent chez environ 10 % des patients, souvent liées à des lésions ischémiques4).
Examen à la lampe à fente : opacité précoce du cristallin, atrophie du corps ciliaire (due à l’implication des artérioles ciliaires) rapportées.
Nerf optique : généralement normal, mais pâleur et atrophie ont été rapportées.
Signes neuro-ophtalmologiques
Anomalies des mouvements oculaires : ralentissement des saccades, limitation du regard horizontal, ophtalmoplégie internucléaire (INO) possibles.
Résultats OCT-A : Chez les patients ayant des antécédents d’AVC, la densité vasculaire maculaire du plexus vasculaire rétinien superficiel est significativement réduite, et l’épaisseur rétinienne interne est également diminuée. La densité vasculaire maculaire et l’épaisseur rétinienne interne sont positivement corrélées à la vitesse de marche et négativement corrélées au nombre de lacunes5).
Troubles cognitifs : Les troubles des fonctions exécutives et de la vitesse de traitement sont les plus marqués, avec une prévalence du VCI rapportée entre 39,8 et 47,7 % (âge moyen 51 ans)5).
QLa migraine dans CADASIL est-elle la même que la migraine ordinaire ?
A
Les céphalées dans CADASIL sont classées dans l’ICHD-3 comme « céphalées attribuées à CADASIL » (code 6.8.1) parmi les céphalées secondaires3). Les symptômes d’aura sensorielle, langagière et motrice sont excessivement exprimés, et 59,3 % présentent des auras atypiques ou complexes. De plus, comme l’aura peut chevaucher un AIT (accident ischémique transitoire), il n’est pas approprié de la traiter comme une simple migraine.
La cause de CADASIL est une mutation du gène NOTCH3. NOTCH3 code un récepteur transmembranaire avec 34 répétitions de type EGF, et les mutations sont concentrées dans les exons 2 à 24 (domaine EGFR). Les mutations de substitution de cystéine sont prédominantes, entraînant une accumulation du domaine extracellulaire de la protéine transmembranaire. Plus de 280 mutations pathogènes ont été rapportées à ce jour 2).
La sévérité du phénotype varie selon le site de la mutation. Les mutations dans les domaines EGFr 1 à 6 sont plus sévères et ont une survie plus faible que celles dans EGFr 7 à 34, et pour les mutations EGFr 7 à 34, certains patients sont asymptomatiques avec une IRM normale à 58 ans 5). En Chine continentale, les points chauds sont concentrés dans les exons 3, 4, 11, 12, 13 et 14 6).
Facteurs de risque et facteurs aggravant le pronostic
Facteurs de risque vasculaires : l’hypertension, l’hypercholestérolémie, le diabète et le tabagisme aggravent les accidents vasculaires cérébraux et le déclin cognitif.
Infection par le COVID-19 : des rapports de cas montrent que l’infection par le SARS-CoV-2 aggrave les troubles de l’autorégulation du flux sanguin cérébral et peut induire des infarctus multiples même en l’absence d’hypotension 7).
La maladie de type CADASIL (mutation hétérozygote HTRA1) présente des résultats d’IRM cérébrale similaires à ceux de CADASIL, mais l’absence de dépôts GOM est utile pour la différenciation par biopsie cutanée8).
L’IRM cérébrale joue un rôle central dans le diagnostic. Les principales observations sont les suivantes.
Hyperintensités de la substance blanche (WMH) : débutent dans le centre semi-ovale, puis s’étendent aux pôles temporaux bilatéraux, à la capsule externe et au corps calleux4). L’absence de WMH périventriculaire doit faire suspecter un CADASIL4).
Infarctus lacunaires et infarctus sous-corticaux : observés de manière multiple.
Microhémorragies : détectées dans les noyaux gris centraux, le thalamus, le tronc cérébral et la substance blanche sous-corticale en SWI6).
Caractéristiques asiatiques : la fréquence des WMH du lobe temporal antérieur peut être plus faible qu’en Occident4).
Test génétique NOTCH3 : gold standard du diagnostic.
Biopsie cutanée (microscopie électronique) : détection de GOM (substance granuleuse osmiophile). En l’absence de GOM, envisager une maladie de type CADASIL (HTRA1)8).
Critères diagnostiques : ① lésion de la substance blanche incluant le pôle temporal antérieur à l’IRM/TDM, ② exclusion d’une leucodystrophie, ③ preuve d’une mutation NOTCH3 et/ou détection de GOM.
L’échelle de dépistage de Pescini est un indicateur pour envisager un test génétique NOTCH3 lorsque le score est de 15 ou plus 1). Les principaux éléments de score sont présentés ci-dessous.
Élément
Score
Migraine avec aura
3 points
WMH périventriculaire
5 points
Déclin cognitif/démence
3 points
Leucoencéphalopathie
3 points
Antécédents familiaux sur ≥2 générations
2 points
Infarctus sous-corticaux
2 points
Apparition avant 50 ans
2 points
Les neurofilaments à chaîne légère (NfL) sont significativement élevés chez les patients CADASIL et font l’objet de recherches en tant que biomarqueur sanguin prometteur2). L’OCT-A permet d’évaluer de manière non invasive la densité vasculaire rétinienne et a montré un potentiel en tant que marqueur de substitution de la sévérité de la CADASIL5).
QLe test génétique est-il indispensable pour diagnostiquer la CADASIL ?
A
Le test génétique du gène NOTCH3 est le gold standard du diagnostic. L’échelle de Pescini est utile pour le dépistage ; un score ≥15 justifie de envisager un test génétique1). En l’absence de confirmation par test génétique, la détection de GOM par biopsie cutanée peut également servir de preuve diagnostique.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement curatif pour le CADASIL. Le traitement repose principalement sur la gestion des facteurs de risque vasculaire, la prévention secondaire et le traitement symptomatique.
Gestion vasculaire
Contrôle des facteurs de risque vasculaire : La gestion de l’hypertension, de l’hypercholestérolémie, du diabète et de l’obésité est prioritaire. L’arrêt du tabac, le contrôle du poids, l’exercice physique et la gestion de la glycémie sont également importants2).
Traitement antiplaquettaire : L’aspirine ou le clopidogrel sont utilisés. Leur efficacité n’est pas clairement démontrée, mais de nombreux neurologues les prescrivent en prévention secondaire1,2).
Statines : Utilisées pour la gestion des lipides2).
Gestion des symptômes
Troubles cognitifs : Des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase comme le donépézil sont utilisés. Cependant, un essai randomisé contrôlé (ERC) portant sur 168 personnes n’a pas montré d’amélioration significative dans la démence vasculaire 2).
Épilepsie : Utilisation d’anticonvulsivants tels que le valproate de sodium (début à 500 mg/jour) et l’oxcarbazépine 4).
Migraine : Traitement symptomatique principalement. Comme les « auras » de la maladie CADASIL doivent être différenciées des AIT, le choix des médicaments antimigraineux doit être prudent 3).
L’utilisation de l’IV-tPA (altéplase 0,9 mg/kg) pour l’AVC ischémique aigu est controversée.
Consensus EAN 2020 : La thrombolyse n’est pas recommandée pour les infarctus lacunaires dans la maladie CADASIL 1).
Nouvelles directives de l’ESO : Il n’existe pas de preuves solides pour éviter l’IV-tPA dans les AVC mineurs1).
Dans 5 cas (dont 2 de ce rapport) regroupés par une revue systématique, aucune complication hémorragique n’a été observée1).
QExiste-t-il un traitement efficace pour le CADASIL ?
A
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif. La prise en charge des facteurs de risque vasculaires (hypertension, hypercholestérolémie, tabagisme, etc.) et le traitement symptomatique constituent l’essentiel de la thérapie1,2). Pour les troubles cognitifs, des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont utilisés, et pour l’épilepsie, des antiépileptiques, mais aucun de ces traitements n’est curatif.
Mutation NOTCH3 → accumulation du domaine extracellulaire (ECD) → maturation incomplète et défauts structurels des cellules musculaires lisses → formation de GOM (substance granuleuse osmiophile). Le GOM est principalement composé d’ECD de NOTCH3 et se dépose près des cellules musculaires lisses1). La paroi vasculaire subit une sténose artérielle, une fibrose et une dégénérescence des muscles lisses, réduisant la réactivité cérébrovasculaire (autorégulation).
L’épaississement pariétal n’est pas toujours corrélé à une réduction du diamètre luminal ; on pense que l’altération de la réactivité cérébrovasculaire est la cause principale de l’ischémie et des lésions cérébrales1). L’ischémie chronique induit l’apoptose cellulaire, conduisant à une atrophie corticale et à une démence. Dans les mutations gain-de-fonction, la transcription génique peut être maintenue à des niveaux de type sauvage.
Aghetti et al. (2024) ont rapporté des infarctus cérébraux jonctionnels après une infection par le COVID-19 chez 3 patients atteints de CADASIL (soit un total de 10 cas avec les 7 précédemment rapportés)7). Le SARS-CoV-2 induit des lésions endothéliales via ACE2 et la formation de microthrombus par libération de vWF et de fibrinogène, perturbant le contrôle du tonus vasculaire. Cela agit en synergie avec la microangiopathie chronique de la CADASIL, pouvant entraîner des infarctus multiples sans hypotension même dans les cas légers de COVID-19.
Chez les souris porteuses de la mutation p.R90C, une sensibilité accrue à la dépression corticale envahissante (CSD) a été démontrée. Cependant, la CSD étant également observée dans l’ischémie cérébrale, elle n’est pas spécifique à la migraine, et les « auras » de la CADASIL ne peuvent pas être considérées comme ayant le même mécanisme que la migraine pure3). De plus, il a été rapporté qu’il n’y a pas de différence dans les niveaux de CGRP entre les patients CADASIL avec ou sans migraine3).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
La thérapie génique visant à éliminer ou à silencer le domaine extracellulaire de NOTCH3 (NOTCH3 ECD) est étudiée au stade expérimental1). À l’heure actuelle, elle n’a pas encore atteint l’application clinique.
Facteurs de croissance hématopoïétiques (SCF, G-CSF) : Des bénéfices potentiels ont été démontrés dans des modèles animaux aux stades aigu et chronique de l’accident vasculaire cérébral ischémique2).
Donépézil : Un essai contrôlé randomisé (ECR) portant sur 168 personnes n’a pas montré d’amélioration significative de la démence vasculaire2), mais certaines analyses de sous-groupes ont rapporté une amélioration des fonctions exécutives, et les recherches se poursuivent.
Neurofilament à chaîne légère (NfL) : significativement élevé chez les patients CADASIL, en développement comme biomarqueur sanguin de l’activité de la maladie et du pronostic2).
OCT-A : permet de suivre de manière non invasive les modifications microvasculaires rétiniennes, avec un potentiel pour évaluer la sévérité de CADASIL et comme indicateur de l’efficacité thérapeutique5). La densité vasculaire maculaire et l’épaisseur rétinienne interne sont corrélées au nombre de lacunes et à la vitesse de marche5).
Position des variants NOTCH3 et sévérité : les mutations dans les domaines EGFr 1 à 6 sont plus sévères et associées à une survie plus faible que celles dans EGFr 7 à 345), ouvrant la voie à une médecine personnalisée basée sur la position de la mutation.
COVID-19 et fragilité cérébrovasculaire : l’importance de la gestion des infections chez les patients CADASIL est reconnue, avec une recommandation de surveillance des événements neurologiques après une infection à COVID-197).
QEst-il possible qu'un traitement pour CADASIL soit développé à l'avenir ?
A
La thérapie génique ciblant l’élimination de NOTCH3 ECD est étudiée au stade expérimental1). Plusieurs approches sont également envisagées, telles que la neuroprotection par facteurs de croissance hématopoïétiques, le diagnostic précoce et le pronostic utilisant NfL2). Actuellement, il n’existe pas de traitement standard, mais des recherches progressent vers une médecine personnalisée basée sur la position de la mutation et l’établissement de moyens de surveillance non invasifs.
Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
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Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.
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