Il CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) è un’arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia. È una malattia ereditaria dei piccoli vasi cerebrali causata da una mutazione del gene NOTCH3 sul cromosoma 19 (19q12) ed è considerata la causa più comune di ictus ereditario attualmente nota1).
Le principali manifestazioni cliniche sono emicrania con aura, ictus ischemici sottocorticali, sintomi psichiatrici e disturbi cognitivi. Inoltre, la malattia presenta segni oftalmologici vari come aure visive, diplopia, oscillopsia e alterazioni vascolari retiniche, che costituiscono una caratteristica neuro-oftalmologica di questa patologia.
La prevalenza è stata riportata come 4,15 per 100.000 persone in uno studio scozzese, ma potrebbe essere una sottostima. D’altra parte, la prevalenza di varianti patogene di NOTCH3 nella popolazione generale è di 3,4/1000, con una frequenza particolarmente elevata riscontrata negli asiatici2). L’esordio avviene tipicamente in età adulta media e la durata del decorso dopo la comparsa dei sintomi è di circa 20-25 anni. L’ereditarietà è autosomica dominante (tasso di trasmissione del 50%), ma esistono anche mutazioni sporadiche. Gli uomini hanno un’aspettativa di vita più breve rispetto alle donne e tendono a sviluppare infarti sottocorticali e declino cognitivo più precocemente.
QQuanto è comune la malattia CADASIL?
A
Uno studio scozzese nel Regno Unito riporta una prevalenza di 4,15 persone ogni 100.000 abitanti, ma potrebbe essere una sottostima. La prevalenza di varianti patogene di NOTCH3 nella popolazione generale è di 3,4/1000 2) e si ritiene che esistano molti portatori asintomatici. È stato anche dimostrato che la prevalenza è particolarmente elevata negli asiatici.
Emicrania con aura (MA) : presente in circa un terzo dei pazienti, spesso è il primo sintomo. Tuttavia, secondo l’ICHD-3, dovrebbe essere classificata separatamente dalla MA tipica come ‘cefalea dovuta a CADASIL’ (codice 6.8.1) 3). In una grande coorte franco-tedesca (n=378), il 59,3% dei pazienti con MA presentava aure atipiche o complesse, e il 19,7% aveva solo aure senza cefalea 3). Negli asiatici, la frequenza dell’emicrania tende a essere inferiore rispetto all’Europa 2).
Perdita transitoria della vista e fenomeno visivo positivo : può essere il sintomo iniziale.
Diplopia e oscillopsia : si verificano frequentemente come parte dei sintomi iniziali.
Disartria, debolezza degli arti, anomalie sensoriali : Il quadro clinico può variare a ogni recidiva. Ad esempio, la prima volta può presentarsi con disartria e debolezza degli arti, la successiva con visione offuscata, e un’altra ancora con improvvisi deficit cognitivi2).
Crisi epilettiche : si verificano in circa il 10% dei pazienti, spesso associate a lesioni ischemiche4).
Acuità visiva, campo visivo e riflesso pupillare : di solito rimangono normali.
Alterazioni vascolari retiniche : restringimento arteriolare, guaine (sheathing), incrocio artero-venoso (AV nicking), essudati molli possono essere presenti. Spesso asintomatici. L’occlusione vascolare retinica è rara.
Esame alla lampada a fessura : opacità precoce del cristallino, atrofia del corpo ciliare (dovuta al coinvolgimento delle arteriole ciliari) sono state riportate.
Nervo ottico : di solito normale, ma sono stati riportati anche pallore e atrofia.
Reperti neuro-oftalmologici
Anomalie dei movimenti oculari : rallentamento delle saccadi, limitazione dello sguardo orizzontale, oftalmoplegia internucleare (INO) possono essere presenti.
Risultati OCT-A : Nel gruppo con precedente ictus, la densità vascolare maculare del plesso vascolare retinico superficiale è significativamente ridotta, e anche lo spessore retinico interno è ridotto. La densità vascolare maculare e lo spessore retinico interno sono correlati positivamente con la velocità di deambulazione e negativamente con il numero di lacune5).
Compromissione cognitiva : I deficit delle funzioni esecutive e della velocità di elaborazione sono i più evidenti, con una prevalenza di VCI riportata tra il 39,8 e il 47,7% (età media 51 anni)5).
QL'emicrania nella CADASIL è uguale all'emicrania comune?
A
La cefalea nella CADASIL è classificata nell’ICHD-3 come «cefalea attribuita a CADASIL» (codice 6.8.1) tra le cefalee secondarie3). I sintomi di aura sensoriale, linguistica e motoria sono eccessivamente espressi, e il 59,3% presenta aure atipiche o complesse. Inoltre, poiché l’aura può sovrapporsi a un TIA (attacco ischemico transitorio), non è appropriato trattarla come una semplice emicrania.
La causa di CADASIL è una mutazione del gene NOTCH3. NOTCH3 codifica un recettore transmembrana con 34 ripetizioni simili a EGF, e le mutazioni sono concentrate negli esoni 2-24 (dominio EGFR). Le mutazioni di sostituzione della cisteina sono predominanti, portando all’accumulo del dominio extracellulare della proteina transmembrana. Attualmente sono state riportate oltre 280 mutazioni patogene 2).
La gravità del fenotipo varia in base al sito della mutazione. Le mutazioni nei domini EGFr 1-6 sono più gravi e hanno una sopravvivenza inferiore rispetto a quelle in EGFr 7-34, e per le mutazioni EGFr 7-34 esistono casi asintomatici con RM normale all’età di 58 anni 5). Nella Cina continentale, gli hot spot sono concentrati negli esoni 3, 4, 11, 12, 13 e 14 6).
Fattori di rischio e fattori che peggiorano la prognosi
Fattori di rischio vascolari: ipertensione, ipercolesterolemia, diabete e fumo aggravano l’ictus e il declino cognitivo.
Infezione da COVID-19: segnalazioni di casi mostrano che l’infezione da SARS-CoV-2 peggiora l’autoregolazione del flusso sanguigno cerebrale e può indurre infarti multipli anche in assenza di calo pressorio 7).
La malattia simile a CADASIL (mutazione eterozigote HTRA1) mostra reperti di risonanza magnetica cerebrale simili a CADASIL, ma l’assenza di depositi GOM è utile per la differenziazione nella biopsia cutanea8).
La risonanza magnetica cerebrale svolge un ruolo centrale nella diagnosi. I principali reperti sono i seguenti.
Iperintensità della sostanza bianca (WMH) : iniziano nel centro semiovale, poi si estendono ai poli temporali bilaterali, alla capsula esterna e al corpo calloso4). L’assenza di WMH periventricolari deve far sospettare CADASIL4).
Infarti lacunari e infarti sottocorticali : riscontrati multipli.
Microemorragie : rilevate in SWI nei gangli della base, talamo, tronco encefalico e sottocorticalmente6).
Caratteristiche asiatiche : la frequenza di WMH del lobo temporale anteriore può essere inferiore rispetto ai paesi occidentali4).
Biopsia cutanea (microscopia elettronica) : rilevamento di GOM (sostanza granulare osmiofila). In caso di GOM negativo, considerare una malattia simile a CADASIL (HTRA1)8).
Criteri diagnostici: ① lesione della sostanza bianca che include il polo temporale anteriore alla RM/TC, ② esclusione di leucodistrofia, ③ evidenza di mutazione NOTCH3 e/o rilevamento di GOM.
La scala di screening di Pescini è un indicatore per considerare il test genetico NOTCH3 con un punteggio di 15 o superiore 1). I principali elementi di punteggio sono mostrati di seguito.
Voce
Punteggio
Emicrania con aura
3 punti
WMH periventricolare
5 punti
Declino cognitivo/demenza
3 punti
Leucoencefalopatia
3 punti
Anamnesi familiare su ≥2 generazioni
2 punti
Infarti sottocorticali
2 punti
Esordio prima dei 50 anni
2 punti
I neurofilamenti a catena leggera (NfL) sono significativamente elevati nei pazienti con CADASIL e sono studiati come promettente biomarcatore ematico2). L’OCT-A consente di valutare non invasivamente la densità vascolare retinica e ha mostrato potenziale come marcatore surrogato della gravità della CADASIL5).
QIl test genetico è obbligatorio per la diagnosi di CADASIL?
A
Il test genetico del gene NOTCH3 è il gold standard per la diagnosi. Per lo screening è utile la scala di Pescini; un punteggio ≥15 suggerisce di considerare il test genetico1). Se il test genetico non conferma la diagnosi, anche il rilevamento di GOM tramite biopsia cutanea può costituire una prova diagnostica.
Attualmente non esiste una terapia curativa per il CADASIL. Il trattamento si basa principalmente sulla gestione dei fattori di rischio vascolare, sulla prevenzione secondaria e sulla terapia sintomatica.
Gestione vascolare
Controllo dei fattori di rischio vascolare : La gestione di ipertensione, ipercolesterolemia, diabete e obesità è prioritaria. Sono importanti anche la cessazione del fumo, il controllo del peso, l’esercizio fisico e la gestione della glicemia2).
Terapia antiaggregante : Vengono utilizzati aspirina o clopidogrel. L’efficacia non è chiaramente dimostrata, ma molti neurologi li usano per la prevenzione secondaria1,2).
Statine : Utilizzate per la gestione dei lipidi2).
Gestione dei sintomi
Compromissione cognitiva: Vengono utilizzati inibitori dell’acetilcolinesterasi come il donepezil. Tuttavia, uno studio randomizzato controllato (RCT) su 168 persone non ha mostrato un miglioramento significativo nella demenza vascolare 2).
Epilessia: Si utilizzano farmaci antiepilettici come il valproato di sodio (iniziando con 500 mg/die) e l’oxcarbazepina 4).
Emicrania: Prevalentemente terapia sintomatica. Poiché le ‘aure’ della CADASIL devono essere differenziate dagli attacchi ischemici transitori (TIA), la scelta dei farmaci antimicranici deve essere attenta 3).
L’uso di IV-tPA (alteplase 0,9 mg/kg) per l’ictus ischemico acuto è dibattuto.
Consenso EAN 2020: La terapia trombolitica non è raccomandata per gli infarti lacunari nella CADASIL 1).
Nuove linee guida ESO: Non ci sono prove forti per evitare IV-tPA nell’ictus lieve1).
In 5 casi (inclusi 2 di questo rapporto) raccolti da una revisione sistematica, non sono state osservate complicanze emorragiche1).
QEsiste una terapia efficace per il CADASIL?
A
Attualmente non esiste una terapia curativa. La gestione dei fattori di rischio vascolari (ipertensione, ipercolesterolemia, fumo, ecc.) e la terapia sintomatica costituiscono il cardine del trattamento1,2). Per i disturbi cognitivi vengono utilizzati inibitori dell’acetilcolinesterasi, per l’epilessia farmaci antiepilettici, ma nessuno di questi è curativo.
Mutazione NOTCH3 → accumulo del dominio extracellulare (ECD) → maturazione incompleta e difetti strutturali delle cellule muscolari lisce → formazione di GOM (sostanza granulare osmiofila). Il GOM è composto principalmente da ECD di NOTCH3 e si deposita vicino alle cellule muscolari lisce1). La parete vascolare presenta stenosi arteriosa, fibrosi e degenerazione della muscolatura liscia, riducendo la reattività cerebrovascolare (autoregolazione).
L’ispessimento parietale non è necessariamente correlato a una riduzione del diametro del lume; si ritiene che l’alterazione della reattività cerebrovascolare sia la causa principale dell’ischemia e delle lesioni cerebrali1). L’ischemia cronica induce l’apoptosi cellulare, portando ad atrofia corticale e demenza. Nelle mutazioni gain-of-function, la trascrizione genica può essere mantenuta a livelli di tipo selvatico.
Aghetti et al. (2024) hanno riportato infarti cerebrali giunzionali dopo infezione da COVID-19 in 3 pazienti con CADASIL (per un totale di 10 casi, inclusi 7 precedentemente riportati)7). SARS-CoV-2 induce danno endoteliale tramite ACE2 e formazione di microtrombi mediante rilascio di vWF e fibrinogeno, alterando il controllo del tono vascolare. Ciò agisce in sinergia con la microangiopatia cronica della CADASIL, potendo causare infarti multipli senza ipotensione anche in caso di COVID-19 lieve.
Nei topi con mutazione p.R90C è stata dimostrata una maggiore sensibilità alla depressione corticale propagante (CSD). Tuttavia, la CSD si osserva anche nell’ischemia cerebrale, quindi non è specifica dell’emicrania, e le ‘aure’ della CADASIL non possono essere considerate come aventi lo stesso meccanismo dell’emicrania pura3). Inoltre, è stato riportato che non vi è differenza nei livelli di CGRP tra pazienti CADASIL con e senza emicrania3).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La terapia genica mirata all’eliminazione o al silenziamento del dominio extracellulare di NOTCH3 (NOTCH3 ECD) è in fase di studio sperimentale1). Al momento, non è ancora arrivata all’applicazione clinica.
Fattori di crescita ematopoietici (SCF, G-CSF) : In modelli animali sono stati dimostrati potenziali benefici nella fase acuta e cronica dell’ictus ischemico2).
Donepezil : Un RCT su 168 persone non ha mostrato un miglioramento significativo nella demenza vascolare2), ma alcune analisi di sottogruppo hanno riportato un miglioramento delle funzioni esecutive, e la ricerca continua.
Neurofilamento a catena leggera (NfL) : significativamente aumentato nei pazienti con CADASIL, in fase di sviluppo come biomarcatore ematico di attività di malattia e prognosi2).
OCT-A : monitoraggio non invasivo dei cambiamenti microvascolari retinici, con potenziale per valutare la gravità del CADASIL e come indicatore dell’efficacia terapeutica5). La densità vascolare maculare e lo spessore retinico interno sono correlati al numero di lacune e alla velocità del cammino5).
Posizione della variante NOTCH3 e gravità : le mutazioni nei domini EGFr 1–6 sono più gravi e associate a una sopravvivenza inferiore rispetto a EGFr 7–345), aprendo la strada a una medicina personalizzata basata sulla posizione della mutazione.
COVID-19 e vulnerabilità cerebrovascolare : riconosciuta l’importanza della gestione delle infezioni nei pazienti con CADASIL, in particolare si raccomanda il monitoraggio degli eventi neurologici dopo infezione da COVID-197).
QÈ possibile che in futuro venga sviluppata una terapia per il CADASIL?
A
La terapia genica mirata all’eliminazione di NOTCH3 ECD è in fase sperimentale1). Sono allo studio diversi approcci, tra cui la neuroprotezione tramite fattori di crescita ematopoietici, la diagnosi precoce e la prognosi utilizzando NfL2). Attualmente non esiste una terapia standard, ma la ricerca sta progredendo verso una medicina personalizzata basata sulla posizione della mutazione e lo sviluppo di metodi di monitoraggio non invasivi.
Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.
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