CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) ist eine autosomal-dominante zerebrale Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie. Es handelt sich um eine erbliche zerebrale Mikroangiopathie, die durch eine Mutation des NOTCH3-Gens auf Chromosom 19 (19q12) verursacht wird und als häufigste bekannte Ursache für erbliche Schlaganfälle gilt1).
Die wichtigsten klinischen Symptome sind Migräne mit Aura, subkortikale ischämische Schlaganfälle, psychiatrische Symptome und kognitive Beeinträchtigungen. Darüber hinaus zeigt die Erkrankung vielfältige ophthalmologische Zeichen wie visuelle Auren, Doppelbilder, Oszillopsien und retinale Gefäßveränderungen, was ein neuroophthalmologisches Merkmal dieser Erkrankung darstellt.
Die Prävalenz wurde in einer schottischen Studie mit 4,15 pro 100.000 Personen angegeben, was jedoch eine Unterschätzung darstellen könnte. Andererseits beträgt die Prävalenz pathogener NOTCH3-Varianten in der Allgemeinbevölkerung 3,4/1000, wobei bei Asiaten eine besonders hohe Häufigkeit festgestellt wurde2). Die Erkrankung beginnt typischerweise im mittleren Erwachsenenalter, und die Krankheitsdauer nach Symptombeginn beträgt etwa 20–25 Jahre. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant (Transmissionsrate 50 %), es treten jedoch auch sporadische Mutationen auf. Männer haben eine kürzere Lebenserwartung als Frauen und neigen zu einem früheren Auftreten subkortikaler Infarkte und kognitiver Verschlechterung.
QWie häufig ist CADASIL?
A
Eine Studie aus Schottland, Großbritannien, berichtet eine Prävalenz von 4,15 pro 100.000 Einwohner, was jedoch eine Unterschätzung darstellen könnte. Die Prävalenz von pathogenen NOTCH3-Varianten in der Allgemeinbevölkerung beträgt 3,4/1000 2), und es wird angenommen, dass es viele asymptomatische Träger gibt. Es wurde auch gezeigt, dass die Prävalenz bei Asiaten besonders hoch ist.
Migräne mit Aura (MA) : Bei etwa einem Drittel der Patienten vorhanden, oft das erste Symptom. Laut ICHD-3 sollte sie jedoch als „Kopfschmerz aufgrund von CADASIL“ (Code 6.8.1) getrennt von der typischen MA klassifiziert werden 3). In einer großen französisch-deutschen Kohorte (n=378) zeigten 59,3 % der MA-Patienten atypische oder komplexe Auren, 19,7 % hatten nur Auren ohne Kopfschmerzen 3). Bei Asiaten ist die Migränehäufigkeit tendenziell geringer als in Europa 2).
Vorübergehender Sehverlust und positives visuelles Phänomen : kann das erste Symptom sein.
Doppelbilder und Oszillopsie : treten häufig als Teil der Frühsymptome auf.
Sprechstörung, Gliederschwäche, Sensibilitätsstörungen : Die klinischen Erscheinungsbilder können von Schub zu Schub variieren. Beispielsweise kann der erste Schub eine Sprechstörung und Gliederschwäche aufweisen, der nächste verschwommenes Sehen und ein weiterer plötzliche kognitive Beeinträchtigungen2).
Epileptische Anfälle : treten bei etwa 10 % der Patienten auf, meist im Zusammenhang mit ischämischen Läsionen4).
OCT-A-Befunde : In der Gruppe mit Schlaganfall in der Vorgeschichte ist die makuläre Gefäßdichte des oberflächlichen Netzhautgefäßplexus signifikant verringert, und auch die innere Netzhautdicke ist reduziert. Die makuläre Gefäßdichte und die innere Netzhautdicke korrelieren positiv mit der Gehgeschwindigkeit und negativ mit der Anzahl der Lakunen5).
Kognitive Beeinträchtigung : Beeinträchtigungen der exekutiven Funktionen und der Verarbeitungsgeschwindigkeit sind am ausgeprägtesten, und die Prävalenz von VCI wird mit 39,8–47,7 % (Durchschnittsalter 51 Jahre) angegeben5).
QIst die Migräne bei CADASIL dieselbe wie die gewöhnliche Migräne?
A
Kopfschmerzen bei CADASIL werden in der ICHD-3 als „Kopfschmerzen zurückzuführen auf CADASIL“ (Code 6.8.1) unter den sekundären Kopfschmerzen klassifiziert3). Sensorische, sprachliche und motorische Aura-Symptome sind übermäßig ausgeprägt, und 59,3 % zeigen atypische oder komplexe Auren. Da die Aura auch mit einer TIA (transitorische ischämische Attacke) überlappen kann, ist es nicht angemessen, sie als einfache Migräne zu behandeln.
Die Ursache von CADASIL ist eine Mutation des NOTCH3-Gens. NOTCH3 kodiert einen Transmembranrezeptor mit 34 EGF-ähnlichen Wiederholungen, und die Mutationen konzentrieren sich auf die Exons 2–24 (EGFR-Domäne). Cystein-Substitutionsmutationen überwiegen, was zur Akkumulation der extrazellulären Domäne des Transmembranproteins führt. Bisher wurden über 280 pathogene Mutationen berichtet 2).
Der Schweregrad des Phänotyps variiert je nach Mutationsort. Mutationen in den EGFr-Domänen 1–6 sind schwerwiegender und haben eine geringere Überlebensrate als Mutationen in EGFr 7–34, und bei Mutationen in EGFr 7–34 gibt es Fälle, die im Alter von 58 Jahren noch asymptomatisch mit normalem MRT sind 5). In Festlandchina konzentrieren sich Hotspots auf die Exons 3, 4, 11, 12, 13 und 14 6).
Risikofaktoren und prognoseverschlechternde Faktoren
Vaskuläre Risikofaktoren: Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Diabetes und Rauchen verschlechtern Schlaganfall und kognitiven Abbau.
COVID-19-Infektion: Fallberichte zeigen, dass eine SARS-CoV-2-Infektion die zerebrale Blutfluss-Autoregulation verschlechtert und multiple Infarkte auch ohne Blutdruckabfall auslösen kann 7).
CADASIL-ähnliche Erkrankung (HTRA1-heterozygote Mutation) zeigt ähnliche MRT-Befunde des Gehirns wie CADASIL, aber das Fehlen von GOM-Ablagerungen ist bei der Hautbiopsie zur Unterscheidung nützlich8).
Die MRT des Gehirns spielt eine zentrale Rolle in der Diagnose. Die wichtigsten Befunde sind wie folgt.
Hyperintensitäten der weißen Substanz (WMH) : beginnen im Centrum semiovale und breiten sich zu den bilateralen Temporallappenpolen, der Capsula externa und dem Corpus callosum aus4). Das Fehlen periventrikulärer WMH lässt an CADASIL denken4).
Lakunäre Infarkte und subkortikale Infarkte : treten multipel auf.
Mikroblutungen : werden in SWI in Basalganglien, Thalamus, Hirnstamm und subkortikal nachgewiesen6).
Merkmale bei Asiaten : die Häufigkeit von WMH im vorderen Temporallappen kann geringer sein als in westlichen Ländern4).
Hautbiopsie (Elektronenmikroskopie) : Nachweis von GOM (granulärem osmiophilem Material). Bei negativem GOM-Befund sollte eine CADASIL-ähnliche Erkrankung (HTRA1) in Betracht gezogen werden8).
Diagnosekriterien: ① Weißsubstanzläsion einschließlich des vorderen Temporallappens im MRT/CT, ② Ausschluss einer Leukodystrophie, ③ Nachweis einer NOTCH3-Mutation und/oder GOM-Nachweis.
Die Pescini-Screening-Skala ist ein Indikator, um bei 15 oder mehr Punkten einen NOTCH3-Gentest in Betracht zu ziehen 1). Die wichtigsten Bewertungspunkte sind unten aufgeführt.
Punkt
Punktzahl
Migräne mit Aura
3 Punkte
periventrikuläre WMH
5 Punkte
kognitiver Abbau/Demenz
3 Punkte
Leukenzephalopathie
3 Punkte
Familienanamnese über ≥2 Generationen
2 Punkte
Subkortikale Infarkte
2 Punkte
Erkrankungsbeginn vor dem 50. Lebensjahr
2 Punkte
Neurofilament-Leichtketten (NfL) sind bei CADASIL-Patienten signifikant erhöht und werden als vielversprechender Blut-Biomarker erforscht2). OCT-A ermöglicht die nicht-invasive Beurteilung der retinalen Gefäßdichte und hat Potenzial als Surrogatmarker für den Schweregrad der CADASIL gezeigt5).
QIst ein Gentest für die Diagnose von CADASIL zwingend erforderlich?
A
Der NOTCH3-Gentest ist der Goldstandard für die Diagnose. Für das Screening ist die Pescini-Skala nützlich; bei einem Wert von 15 oder mehr sollte ein Gentest in Betracht gezogen werden1). Falls der Gentest keine Bestätigung liefert, kann auch der Nachweis von GOM durch eine Hautbiopsie als diagnostischer Beleg dienen.
Derzeit gibt es keine kausale Therapie für CADASIL. Die Behandlung konzentriert sich auf das Management vaskulärer Risikofaktoren, die Sekundärprävention und die symptomatische Therapie.
Gefäßmanagement
Kontrolle vaskulärer Risikofaktoren : Die Behandlung von Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Diabetes und Adipositas hat höchste Priorität. Raucherentwöhnung, Gewichtskontrolle, Bewegung und Blutzuckermanagement sind ebenfalls wichtig2).
Thrombozytenaggregationshemmung : Aspirin oder Clopidogrel werden eingesetzt. Die Wirksamkeit ist nicht eindeutig belegt, aber viele Neurologen verwenden sie zur Sekundärprävention1,2).
Statine : Werden zur Lipidsenkung eingesetzt2).
Symptommanagement
Kognitive Beeinträchtigung: Acetylcholinesterase-Hemmer wie Donepezil werden eingesetzt. Eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) mit 168 Personen zeigte jedoch keine signifikante Verbesserung bei vaskulärer Demenz 2).
Epilepsie: Antiepileptika wie Natriumvalproat (Beginn mit 500 mg/Tag) und Oxcarbazepin werden verwendet 4).
Migräne: Symptomatische Behandlung steht im Vordergrund. Da die „Auren“ bei CADASIL von TIA unterschieden werden müssen, ist die Auswahl von Migränemedikamenten sorgfältig zu treffen 3).
Die Anwendung von IV-tPA (Alteplase 0,9 mg/kg) bei akutem ischämischem Schlaganfall ist umstritten.
EAN 2020 Konsens: Thrombolyse wird bei lakunären Infarkten bei CADASIL nicht empfohlen 1).
Neue ESO-Leitlinie: Es gibt keine starke Evidenz, IV-tPA bei leichten Schlaganfällen zu vermeiden1).
In 5 Fällen (einschließlich 2 aus diesem Bericht), die in einer systematischen Übersicht zusammengefasst wurden, wurden keine hämorrhagischen Komplikationen festgestellt1).
QGibt es eine wirksame Behandlung für CADASIL?
A
Eine grundlegende Heilung existiert derzeit nicht. Die Behandlung konzentriert sich auf die Kontrolle vaskulärer Risikofaktoren (Bluthochdruck, hohes Cholesterin, Rauchen usw.) und symptomatische Therapie1,2). Bei kognitiven Beeinträchtigungen werden Acetylcholinesterase-Hemmer eingesetzt, bei Epilepsie Antiepileptika, jedoch handelt es sich bei keinem um eine kurative Behandlung.
NOTCH3-Mutation → Akkumulation der extrazellulären Domäne (ECD) → Reifungsdefekte und strukturelle Defekte glatter Muskelzellen → Bildung von GOM (granuläres osmiophiles Material). GOM besteht hauptsächlich aus NOTCH3-ECD und lagert sich in der Nähe glatter Muskelzellen ab1). Die Gefäßwand zeigt arterielle Stenose, Fibrose und Degeneration glatter Muskulatur, was die zerebrovaskuläre Reaktivität (Autoregulation) beeinträchtigt.
Die Wandverdickung korreliert nicht unbedingt mit einer Lumeneinengung; eine gestörte zerebrovaskuläre Reaktivität wird als Hauptursache für Ischämie und Hirnläsionen angesehen1). Chronische Ischämie induziert Zellapoptose, was zu kortikaler Atrophie und Demenz führt. Bei Gain-of-Function-Mutationen kann die Gentranskription auf Wildtyp-Niveau aufrechterhalten werden.
Aghetti et al. (2024) berichteten über Grenzzoneninfarkte nach COVID-19-Infektion bei 3 CADASIL-Patienten (insgesamt 10 Fälle einschließlich 7 zuvor berichteter)7). SARS-CoV-2 induziert über ACE2 Endothelzellschäden und Mikrothrombusbildung durch Freisetzung von vWF und Fibrinogen, was zu einer Störung der Gefäßtonuskontrolle führt. Dies wirkt synergistisch mit der chronischen Mikroangiopathie der CADASIL und kann selbst bei mildem COVID-19 multiple Infarkte ohne Blutdruckabfall verursachen.
Bei p.R90C-Mutantenmäusen wurde eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber kortikaler spreading depression (CSD) gezeigt. Da CSD jedoch auch bei zerebraler Ischämie beobachtet wird, ist sie nicht spezifisch für Migräne, und die „Auren“ der CADASIL können nicht als identischer Mechanismus wie bei reiner Migräne angesehen werden3). Zudem wurde berichtet, dass es bei CADASIL-Patienten mit und ohne Migräne keinen Unterschied im CGRP-Spiegel gibt3).
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Die Gentherapie zur Eliminierung oder zum Silencing der NOTCH3-ECD (extrazelluläre Domäne) wird im experimentellen Stadium untersucht1). Derzeit ist sie noch nicht in der klinischen Anwendung angekommen.
Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (SCF, G-CSF) : In Tiermodellen wurden potenzielle Vorteile in der akuten bis chronischen Phase des ischämischen Schlaganfalls gezeigt2).
Donepezil : Eine RCT mit 168 Personen zeigte keine signifikante Verbesserung der vaskulären Demenz2), aber einige Subgruppenanalysen berichteten über eine Verbesserung der Exekutivfunktionen, und die Forschung wird fortgesetzt.
Neurofilament-Leichtketten (NfL) : bei CADASIL-Patienten signifikant erhöht, Entwicklung als Blut-Biomarker für Krankheitsaktivität und Prognose2).
OCT-A : nicht-invasive Verfolgung retinaler mikrovaskulärer Veränderungen, Potenzial zur Beurteilung des CADASIL-Schweregrads und als Indikator für Therapieeffekte5). Makuläre Gefäßdichte und innere Netzhautdicke korrelieren mit der Lakunenanzahl und der Gehgeschwindigkeit5).
NOTCH3-Variantenposition und Schweregrad : Mutationen in den EGFr-Domänen 1–6 sind schwerwiegender und mit geringerem Überleben verbunden als in EGFr 7–345), was eine personalisierte Medizin basierend auf der Mutationsposition ermöglicht.
COVID-19 und zerebrovaskuläre Vulnerabilität : Bedeutung des Infektionsmanagements bei CADASIL-Patienten erkannt, insbesondere Überwachung neurologischer Ereignisse nach COVID-19-Infektion empfohlen7).
QBesteht die Möglichkeit, dass in Zukunft eine Behandlung für CADASIL entwickelt wird?
A
Die Gentherapie zur Beseitigung von NOTCH3 ECD wird im experimentellen Stadium untersucht1). Mehrere Ansätze werden geprüft, darunter Neuroprotektion durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Frühdiagnose und Prognose mittels NfL2). Derzeit gibt es keine Standardbehandlung, aber die Forschung schreitet in Richtung personalisierter Medizin basierend auf der Mutationsposition und der Etablierung nicht-invasiver Überwachungsmethoden voran.
Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.
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