CADASIL의 신경안과적 측면

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• CADASIL은 NOTCH3 유전자 변이에 의한 가장 흔한 유전성 뇌졸중 원인 질환이다.
• 시각 전조, 복시, 진동시, 망막 혈관 변화 등 다양한 안과적 징후를 나타낸다.
• 편두통 유사 증상이 첫 증상인 경우가 많지만, 일반 편두통과 구별되는 이차성 두통으로 분류된다.
• 진단의 표준은 NOTCH3 유전자 검사이며, 피부 생검에서 GOM(과립상 오스뮴 친화성 물질) 검출도 유용하다.
• 현재 근본적인 치료법은 존재하지 않으며, 혈관 위험 인자 관리와 대증 요법이 치료의 중심이 됩니다.
• OCT-A(광간섭단층혈관조영술)는 비침습적 질환 중증도 모니터링 수단으로 주목받고 있습니다.
• 인지 기능 장애 및 뇌졸중의 진단 지연은 심각한 기능 상실로 이어질 수 있는 반면, 조기 혈관 관리는 진행을 억제할 수 있습니다.

1. CADASIL의 신경안과적 측면이란?

CADASIL(피질하 경색 및 백질뇌증을 동반한 상염색체 우성 뇌동맥병증)은 피질하 경색과 백질뇌증을 동반하는 상염색체 우성 뇌동맥병증입니다. 이는 19번 염색체(19q12)의 NOTCH3 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 유전성 뇌소혈관 질환으로, 현재까지 알려진 가장 흔한 유전성 뇌졸중 원인 질환으로 간주됩니다¹⁾.

주요 임상 증상은 전조를 동반한 편두통, 피질하 허혈성 뇌졸중, 정신 증상, 인지 기능 장애입니다. 이에 더해 시각 전조, 복시, 진동시, 망막 혈관 변화 등 다양한 안과적 징후를 나타내는 점이 본 질환의 신경안과적 특징입니다.

유병률은 영국 스코틀랜드 연구에서 10만 명당 4.15명으로 보고되었으나 과소평가되었을 가능성이 있습니다. 한편, 일반 인구에서 NOTCH3 병적 변이 보유율은 3.4/1000이며, 아시아인에서 특히 높은 빈도가 확인되었습니다²⁾. 발병은 보통 중년에 나타나며, 증상 발현 후 경과 기간은 약 20~25년입니다. 상염색체 우성 유전(전달률 50%)이지만 산발적 돌연변이도 존재합니다. 남성은 여성보다 기대 수명이 짧고, 피질하 경색 및 인지 기능 저하의 발병도 더 빠른 경향이 있습니다.

Q CADASIL은 얼마나 흔한 질환인가요?

A

영국 스코틀랜드 연구에서는 유병률이 10만 명당 4.15명으로 보고되었으나 과소평가되었을 가능성이 있습니다. 일반 인구에서 NOTCH3 병적 변이 보유율은 3.4/1000이며²⁾, 무증상 보유자도 많이 존재하는 것으로 생각됩니다. 아시아인에서 특히 보유율이 높은 것으로 나타났습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

• 전조를 동반한 편두통(MA): 환자의 약 1/3에서 나타나며, 종종 첫 증상이 됩니다. 그러나 ICHD-3에서는 ‘CADASIL로 인한 두통’(코드 6.8.1)으로 일반 MA와 별도로 분류해야 한다고 명시되어 있습니다³⁾. 프랑스-독일 대규모 코호트(n=378)에서 MA 환자의 59.3%가 비전형적·복합형 전조를 보였고, 19.7%는 두통을 동반하지 않은 전조만 있었습니다³⁾. 아시아인은 유럽인에 비해 편두통 빈도가 낮은 경향이 있습니다²⁾.
• 일과성 시력 상실 및 양성 시각 현상: 초기 증상이 될 수 있습니다.
• 복시 및 진동시：초기 증상의 일부로 빈번하게 발생합니다.
• 구음장애, 사지마비, 감각이상: 재발할 때마다 다른 임상 양상을 보일 수 있습니다. 예를 들어, 첫 번째 재발에서는 구음장애와 사지마비가 나타나고, 다음에는 시야 흐림, 그 후에는 갑작스러운 인지 기능 장애가 나타날 수 있습니다²⁾.
• 간질 발작: 약 10%의 환자에서 나타나며, 대부분 허혈성 병변과 관련됩니다⁴⁾.

임상 소견

안과적 소견

시력, 시야, 동공반사： 일반적으로 정상으로 유지됩니다.

망막 혈관 변화： 세동맥 협착, 초형성(sheathing), 동정맥 교차 현상(AV nicking), 연성 백반이 관찰될 수 있습니다. 대부분 무증상입니다. 망막 혈관 폐쇄는 드뭅니다.

세극등 소견： 조기 수정체 혼탁, 모양체 위축(모양체 세동맥의 관여로 인함)이 보고되었습니다.

시신경： 일반적으로 정상이나, 창백 및 위축도 보고되었습니다.

신경안과적 소견

안구 운동 이상： 안구운동의 완만화, 수평 주시 제한, 핵간안근마비(INO)가 관찰될 수 있습니다.

OCT-A 소견: 뇌졸중 병력군에서 표층 망막 혈관총의 황반 혈관 밀도가 유의하게 감소하고, 내측 망막 두께도 감소합니다. 황반 혈관 밀도와 내측 망막 두께는 보행 속도와 양의 상관관계, 열공성 경색 수와 음의 상관관계를 보입니다⁵⁾.

인지 기능 장애: 실행 기능과 처리 속도의 장애가 가장 두드러지며, VCI 유병률은 39.8~47.7%(평균 연령 51세)로 보고됩니다⁵⁾.

Q CADASIL의 편두통은 일반 편두통과 동일한가요?

A

CADASIL에서의 두통은 ICHD-3에서 “CADASIL로 인한 두통”(코드 6.8.1)으로 이차성 두통에 분류됩니다³⁾. 전조 증상에서 감각성, 언어성, 운동성 전조가 과도하게 나타나며, 59.3%가 비전형적·복합형 전조를 보입니다. 또한 전조가 TIA(일과성 뇌허혈 발작)와 중복되는 경우도 있으므로 단순 편두통으로 취급하는 것은 적절하지 않습니다.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 배경

CADASIL의 원인은 NOTCH3 유전자 돌연변이입니다. NOTCH3는 34개의 EGF 유사 반복 서열을 가진 막관통 수용체를 코딩하며, 돌연변이는 엑손 2~24(EGFR 도메인)에 집중됩니다. 시스테인 치환 돌연변이가 주를 이루며, 돌연변이로 인해 막관통 단백질의 세포외 도메인이 축적됩니다. 현재 280개 이상의 병원성 돌연변이가 보고되었습니다²⁾.

돌연변이 부위에 따라 표현형의 중증도가 다릅니다. EGFr 도메인 16의 돌연변이는 EGFr 734의 돌연변이보다 더 중증이고 생존율이 낮으며, EGFr 7~34의 돌연변이에서는 58세에도 MRI가 정상이고 무증상인 예가 있습니다⁵⁾. 중국 본토에서는 엑손 3, 4, 11, 12, 13, 14에 핫스팟이 집중되어 있습니다⁶⁾.

위험 인자와 예후 악화 인자

• 혈관 위험 인자: 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 흡연은 뇌졸중과 인지 기능 저하를 악화시킵니다.
• COVID-19 감염: SARS-CoV-2 감염이 뇌혈류 자동 조절 장애를 악화시키고, 혈압 저하가 없어도 다발성 경색을 유발할 수 있다는 증례 보고가 있습니다⁷⁾.

감별 진단

주요 감별 질환은 다음과 같습니다.

질환명	유전 양식	GOM 침착	감별점
CARASIL	상염색체 열성	없음	HTRA1 동형 돌연변이, 조기 발병, 탈모 및 요통
CADASIL 유사 질환(HTRA1 이형접합 돌연변이)	상염색체 우성	없음	CADASIL보다 늦은 발병8)
파브리병	X-연관	—	α-갈락토시다아제 A 결핍

CADASIL 유사 질환(HTRA1 이형접합 돌연변이)은 CADASIL과 유사한 뇌 MRI 소견을 보이지만, GOM 침착이 없다는 점이 피부 생검에서 감별에 유용합니다⁸⁾.

일상생활 주의사항

혈관 위험 인자(고혈압, 고콜레스테롤, 흡연, 비만, 고혈당)의 관리는 CADASIL의 뇌졸중 및 인지 기능 저하 진행을 늦추는 데 현재 가장 효과적인 방법입니다. 정기적인 내과 관리와 금연을 지속하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

뇌 영상 검사

뇌 MRI는 진단에서 중심적인 역할을 합니다. 주요 소견은 다음과 같습니다.

• 백질 고신호 강도(WMH)： 초기에는 반난원중심에서 시작하여 양측 측두극, 외포, 뇌량으로 확장됩니다⁴⁾. 뇌실주변 WMH가 없으면 CADASIL 진단을 의심하게 합니다⁴⁾.
• 열공경색 및 피질하경색： 다발성으로 관찰됩니다.
• 미세출혈： SWI에서 기저핵, 시상, 뇌간, 피질하에서 검출됩니다⁶⁾.
• 아시아인의 특징： 전측두엽 WMH의 빈도가 서양보다 낮을 수 있습니다⁴⁾.

유전자 검사 및 병리 검사

• NOTCH3 유전자 검사： 진단의 표준입니다.
• 피부 생검(전자현미경): GOM(과립상 오스뮴 친화성 물질) 검출. GOM 음성인 경우 CADASIL 유사 질환(HTRA1)을 고려합니다⁸⁾.
• 진단 기준: ① MRI/CT에서 전측두극을 포함한 백질 병변, ② 백질디스트로피 배제, ③ NOTCH3 돌연변이 증거 및/또는 GOM 검출.

선별검사와 새로운 바이오마커

Pescini 선별 척도: 15점 이상이면 NOTCH3 유전자 검사를 고려하는 지표입니다¹⁾. 주요 점수 항목은 다음과 같습니다.

항목	점수
전조를 동반한 편두통	3점
외포 백질 고신호	5점
인지 기능 저하/치매	3점
백질뇌증	3점
2세대 이상의 가족력	2점
피질하 경색	2점
50세 미만 발병	2점

**신경섬유경쇄(NfL)**는 CADASIL 환자에서 유의하게 상승하며, 유망한 혈액 바이오마커로 연구되고 있습니다²⁾. OCT-A는 비침습적으로 망막 혈관 밀도를 평가할 수 있으며, CADASIL 중증도의 대리 마커로서 가능성이 제시되었습니다⁵⁾.

Q CADASIL 진단에 유전자 검사가 필수인가요?

A

NOTCH3 유전자 검사는 진단의 표준입니다. 선별에는 Pescini 척도가 유용하며, 15점 이상이면 유전자 검사를 고려합니다¹⁾. 유전자 검사로 확진되지 않는 경우 피부 생검을 통한 GOM 검출도 진단 근거가 됩니다.

5. 표준 치료법

현재 CADASIL의 근본적인 치료법은 존재하지 않습니다. 치료는 혈관 위험 인자 관리, 이차 예방, 대증 요법이 중심이 됩니다.

혈관 관리

혈관 위험 인자 조절: 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비만 관리가 최우선입니다. 금연, 체중 관리, 운동, 혈당 조절도 중요합니다²⁾.

항혈소판 요법: 아스피린 또는 클로피도그렐이 사용됩니다. 효과가 명확히 입증되지는 않았지만, 많은 신경과 의사가 이차 예방을 위해 사용합니다^1,2).

스타틴: 지질 관리에 사용됩니다²⁾.

증상 관리

인지 기능 장애: 도네페질 등 아세틸콜린에스테라제 억제제가 사용됩니다. 그러나 168명을 대상으로 한 RCT에서는 혈관성 치매에 대한 유의한 개선이 나타나지 않았습니다²⁾.

간질: 발프로산나트륨(500 mg/일부터 시작), 옥스카르바제핀 등 항간질제를 사용합니다⁴⁾.

편두통: 대증 치료가 중심입니다. CADASIL의 “전조”는 TIA와의 감별이 필요하므로 편두통 치료제 선택은 신중히 해야 합니다³⁾.

급성 뇌졸중 시 혈전용해 요법

급성 허혈성 뇌졸중에 대한 IV-tPA(알테플라제 0.9 mg/kg) 사용은 논란이 있습니다.

• EAN 2020 합의: CADASIL의 열공성 경색에 혈전용해 요법을 권장하지 않습니다¹⁾.
• ESO 새 가이드라인：경증 뇌졸중에서 IV-tPA를 피해야 한다는 강력한 증거는 없습니다¹⁾.
• 체계적 검토에서 수집된 5예(본 보고서의 2예 포함)에서 출혈 합병증은 관찰되지 않았습니다¹⁾.

치료 시 주의사항

CADASIL에서는 미세출혈이 흔히 관찰될 수 있어 급성 뇌졸중 시 혈전용해 치료에 신중한 판단이 필요합니다. EAN 2020 합의에서는 열공경색에 대한 tPA 사용을 권장하지 않습니다¹⁾. 항혈소판제도 효과가 입증되지 않았으며, 사용 시 전문의와 상담하는 것이 바람직합니다.

Q CADASIL에 효과적인 치료법이 있습니까?

A

현재 근본적인 치료법은 존재하지 않습니다. 혈관 위험 인자(고혈압, 고콜레스테롤, 흡연 등)의 관리와 대증 요법이 치료의 중심이 됩니다^1,2). 인지 기능 장애에는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 간질에는 항간질제가 사용되지만 모두 근치 요법은 아닙니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

CADASIL의 뇌 병변은 만성 허혈과 경색 축적으로 인한 다발성 경색성 뇌증입니다.

혈관 평활근 세포 변성과 GOM 형성

NOTCH3 돌연변이 → 세포외 도메인(ECD) 축적 → 평활근 세포의 성숙 장애 및 구조적 결함 → GOM(과립상 오스뮴 친화성 물질) 형성. GOM은 주로 NOTCH3 ECD로 구성되며 평활근 세포 근처에 침착됩니다¹⁾. 혈관벽은 동맥 협착, 평활근 섬유화 및 변성을 겪으며, 이로 인해 뇌혈관 반응성(자가 조절 능력)이 감소합니다.

벽 비후는 반드시 내강 직경 감소와 관련되지는 않으며, 뇌혈관 반응성 장애가 허혈 및 뇌 병변의 주요 원인으로 추정됩니다¹⁾. 만성 허혈은 세포 자멸사를 유도하여 피질 위축 및 치매로 진행됩니다. 기능 획득 돌연변이에서는 야생형 수준의 유전자 전사가 유지될 수 있습니다.

COVID-19와의 연관성

Aghetti 등(2024)은 3명의 CADASIL 환자에서 COVID-19 감염 후 경계역 뇌경색을 보고했습니다(기존 보고된 7예를 포함하여 총 10예)⁷⁾. SARS-CoV-2는 ACE2를 매개로 한 내피세포 손상 및 vWF와 피브리노겐 방출을 통한 미세혈전 형성을 유도하여 혈관 긴장도 조절 장애를 초래합니다. 이는 CADASIL의 만성 미세혈관 장애와 상승작용을 일으켜 경증 COVID-19에서도 혈압 저하 없이 다발성 경색이 발생할 수 있습니다.

편두통 유사 증상의 기전

p.R90C 돌연변이 마우스에서는 피질 확산성 탈분극(CSD)에 대한 민감성 증가가 나타납니다. 그러나 CSD는 뇌허혈에서도 관찰되므로 편두통에 특이적이지 않으며, CADASIL의 “전조”가 순수 편두통과 동일한 기전이라고 할 수 없습니다³⁾. 또한 CADASIL 환자에서 편두통 유무에 따른 CGRP 수치 차이가 없다는 보고도 있습니다³⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 꼭 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의학 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

유전자 치료 및 분자 표적

NOTCH3 ECD를 제거하거나 침묵시키기 위한 유전자 치료가 실험 단계에서 연구되고 있습니다¹⁾. 현재 임상 적용에는 이르지 못했습니다.

새로운 치료 후보

• 조혈 성장 인자(SCF, G-CSF): 동물 모델에서 허혈성 뇌졸중의 급성기에서 만성기에 걸쳐 잠재적 이점이 나타났습니다²⁾.
• 도네페질: 168명을 대상으로 한 무작위 대조 시험에서 혈관성 치매에 유의한 개선을 보이지 않았지만²⁾, 일부 하위 그룹 분석에서 실행 기능의 개선이 보고되어 연구가 계속되고 있습니다.

바이오마커와 비침습적 모니터링

• 신경섬유경쇄(NfL): CADASIL 환자에서 유의하게 상승하며, 질병 활성도 및 예후 예측을 위한 혈액 바이오마커로 개발 중입니다²⁾.
• OCT-A: 비침습적으로 망막 미세혈관 변화를 추적할 수 있으며, CADASIL 중증도 평가 및 치료 효과 지표로서의 가능성이 제시되었습니다⁵⁾. 황반 혈관 밀도와 내측 망막 두께는 열공 수 및 보행 속도와 상관관계가 있는 것으로 보고되었습니다⁵⁾.

예후 예측 연구

• NOTCH3 변이 위치와 중증도: EGFr 도메인 1-6의 돌연변이는 EGFr 7-34보다 더 중증이고 생존율이 낮은 것으로 나타났으며⁵⁾, 변이 위치에 따른 개인 맞춤 의학에 적용될 것으로 기대됩니다.
• COVID-19와 뇌혈관 취약성: CADASIL 환자에서 감염 관리의 중요성이 인식되고 있으며, 특히 COVID-19 감염 후 신경학적 사건 모니터링이 권장됩니다⁷⁾.

Q 향후 CADASIL의 치료법이 개발될 가능성이 있습니까?

A

NOTCH3 ECD 제거를 표적으로 하는 유전자 치료가 실험 단계에서 연구되고 있습니다¹⁾. 또한 조혈 성장 인자를 이용한 신경 보호, NfL을 이용한 조기 진단 및 예후 예측 등 여러 접근법이 검토되고 있습니다²⁾. 현재 표준 치료는 존재하지 않지만, 돌연변이 위치에 기반한 개인 맞춤 의학 및 비침습적 모니터링 수단 확립을 위한 연구가 진행 중입니다.

8. 참고문헌

1. Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
2. Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
3. Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
4. Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
5. Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
6. Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
7. Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
8. Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.