CADASIL (Serebral Otozomal Dominant Arteriopati ile Subkortikal Enfarktlar ve Lökoensefalopati), subkortikal enfarktlar ve beyaz cevher hastalığı ile seyreden otozomal dominant bir serebral arteriopatidir. 19. kromozom (19q12) üzerindeki NOTCH3 gen mutasyonunun neden olduğu kalıtsal bir serebral küçük damar hastalığıdır ve şu anda bilinen en yaygın kalıtsal inme nedeni olarak kabul edilir1).
Başlıca klinik belirtileri auralı migren, subkortikal iskemik inme, psikiyatrik semptomlar ve bilişsel bozukluktur. Buna ek olarak, görsel aura, diplopi, osilopsi ve retinal vasküler değişiklikler gibi çeşitli oftalmolojik bulguların görülmesi, bu hastalığın nöro-oftalmolojik özelliğidir.
Prevalans, İskoçya’da yapılan bir çalışmada 100.000 kişide 4,15 olarak bildirilmiştir, ancak bu sayı eksik tahmin edilmiş olabilir. Öte yandan, genel popülasyonda NOTCH3 patojenik varyantının taşıyıcılık oranı 3,4/1000’dir ve Asyalılarda özellikle yüksek sıklıkta olduğu doğrulanmıştır2). Hastalık genellikle orta yaşta başlar ve semptomların ortaya çıkmasından sonraki süre yaklaşık 20-25 yıldır. Otozomal dominant kalıtım (%50 geçiş oranı) gösterir, ancak sporadik mutasyonlar da mevcuttur. Erkeklerde beklenen yaşam süresi kadınlara göre daha kısadır ve subkortikal enfarktüsler ile bilişsel gerileme daha erken başlama eğilimindedir.
QCADASIL ne kadar yaygın bir hastalıktır?
A
İskoçya’da yapılan bir çalışmada prevalans 100.000 kişide 4,15 olarak bildirilmiştir, ancak bu sayı eksik tahmin edilmiş olabilir. Genel popülasyonda NOTCH3 patojenik varyantının taşıyıcılık oranı 3,4/1000’dir2) ve asemptomatik taşıyıcıların da birçoğunun bulunduğu düşünülmektedir. Asyalılarda taşıyıcılık oranının özellikle yüksek olduğu da gösterilmiştir.
Auralı migren (MA): Hastaların yaklaşık 1/3’ünde görülür ve sıklıkla ilk belirtidir. Ancak ICHD-3’e göre, “CADASIL’e bağlı baş ağrısı” (kod 6.8.1) olarak normal MA’dan ayrı sınıflandırılmalıdır 3). Fransa-Almanya büyük kohortunda (n=378), MA hastalarının %59,3’ü atipik/karmaşık aura gösterirken, %19,7’sinde baş ağrısız yalnızca aura vardı 3). Asyalılarda, Avrupa’ya kıyasla migren sıklığı daha düşük olma eğilimindedir 2).
Geçici görme kaybı / pozitif görsel fenomenler: İlk belirti olabilir.
Diplopi / osilopsi: Erken belirtilerin bir parçası olarak sık görülür.
Konuşma bozukluğu, uzuv güçsüzlüğü, duyu anormallikleri: Her atakta farklı klinik tablolar görülebilir. Örneğin, ilk atakta konuşma bozukluğu ve uzuv güçsüzlüğü, ikinci atakta bulanık görme, daha sonra ani bilişsel işlev bozukluğu gibi atak semptomları farklılık gösterebilir2).
Epileptik nöbetler: Hastaların yaklaşık %10’unda görülür ve çoğunlukla iskemik lezyonlarla ilişkilidir4).
Optik sinir: Genellikle normaldir, ancak solukluk ve atrofi de bildirilmiştir.
Nöro-oftalmolojik bulgular
Göz hareket anormallikleri: Sakkadik yavaşlama, horizontal bakış kısıtlılığı ve internükleer oftalmopleji (INO) görülebilir.
OCT-A bulguları: İnme öyküsü olan grupta yüzeyel retinal vasküler pleksusun maküler vasküler yoğunluğu anlamlı derecede azalmıştır ve iç retinal kalınlık da azalmıştır. Maküler vasküler yoğunluk ve iç retinal kalınlık yürüme hızı ile pozitif, laküner sayısı ile negatif korelasyon gösterir5).
Bilişsel işlev bozukluğu: Yürütücü işlevler ve işlem hızındaki bozukluk en belirgindir ve VCI prevalansı %39,8-47,7 (ortalama yaş 51) olarak bildirilmiştir5).
QCADASIL'deki migren normal migrenle aynı mıdır?
A
CADASIL’de baş ağrısı, ICHD-3’te “CADASIL’e bağlı baş ağrısı” (kod 6.8.1) olarak sekonder baş ağrısı sınıfına girer 3). Auralı belirtilerde duyusal, dilsel ve motor auralar aşırı şekilde ortaya çıkar; %59,3’ü atipik veya kompleks aura gösterir. Ayrıca aura bazen TIA (geçici iskemik atak) ile örtüşebileceğinden, basit bir migren olarak ele almak uygun değildir.
CADASIL’in nedeni NOTCH3 gen mutasyonudur. NOTCH3, 34 EGF benzeri tekrara sahip transmembran reseptörünü kodlar ve mutasyonlar ekzon 2-24’te (EGFR alanı) yoğunlaşır. Sistein yer değiştirme mutasyonları baskındır ve mutasyon, transmembran proteinin hücre dışı alanının birikmesine neden olur. Şu anda 280’den fazla patojenik mutasyon rapor edilmiştir 2).
Mutasyon bölgesine göre fenotipin şiddeti değişir. EGFr alanı 1-6’daki mutasyonlar, EGFr 7-34’teki mutasyonlardan daha şiddetlidir ve sağkalım oranı daha düşüktür; EGFr 7-34 mutasyonlarında 58 yaşında bile MRI normal ve asemptomatik olgular mevcuttur 5). Çin anakarasında ekzon 3, 4, 11, 12, 13, 14’te sıcak noktalar yoğunlaşmıştır 6).
Risk Faktörleri ve Prognozu Kötüleştiren Faktörler
Vasküler risk faktörleri: Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabet ve sigara içmek inme ve bilişsel gerilemeyi kötüleştirir.
COVID-19 enfeksiyonu: SARS-CoV-2 enfeksiyonunun serebral kan akımı otoregülasyon bozukluğunu kötüleştirdiği ve kan basıncında düşüş olmadan bile çoklu enfarktüse yol açabileceği vaka raporlarında gösterilmiştir7).
HTRA1 homozigot mutasyonu, genç yaşta başlangıç, saç dökülmesi, bel ağrısı
CADASIL benzeri hastalık (HTRA1 heterozigot mutasyonu)
Otozomal dominant
Yok
Başlangıç CADASIL’den daha geç 8)
Fabry hastalığı
X’e bağlı
—
α-galaktosidaz A eksikliği
CADASIL benzeri hastalık (HTRA1 heterozigot mutasyonu), CADASIL ile benzer beyin MRG bulguları gösterir ancak GOM birikintilerinin olmaması, deri biyopsisinde ayırıcı tanıda faydalıdır8).
Beyin MRG tanıda merkezi bir rol oynar. Başlıca bulgular şunlardır:
Beyaz madde hiperintensiteleri (WMH): Başlangıçta yarıoval merkezden başlar, iki taraflı temporal pol, eksternal kapsül ve korpus kallozuma yayılır4). Periventriküler WMH’nin olmaması CADASIL tanısını düşündürür4).
Laküner enfarktlar/subkortikal enfarktlar: Multipl olarak görülür.
Mikro kanamalar: SWI’de bazal ganglionlar, talamus, beyin sapı ve subkortikal alanda tespit edilir 6).
Asyalılarda özellik: Ön temporal lob WMH sıklığı Batı’ya göre daha düşük olabilir 4).
Deri biyopsisi (elektron mikroskobu) : GOM (granüler osmiyofilik madde) tespiti. GOM negatifse CADASIL benzeri hastalık (HTRA1) düşünülür 8).
Tanı kriterleri : ① MR/BT’de ön temporal kutbu içeren beyaz madde lezyonları, ② lökodistrofi dışlanması, ③ NOTCH3 mutasyonu kanıtı ve/veya GOM tespiti.
Pescini tarama skalası 15 puan ve üzerinde NOTCH3 gen testi düşünülmesini önerir 1). Başlıca puanlama maddeleri aşağıda verilmiştir.
Öğe
Puan
Auralı migren
3 puan
Dış WMH
5 puan
Bilişsel gerileme/demans
3 puan
Beyaz madde lökodistrofisi
3 puan
2 veya daha fazla nesil aile öyküsü
2 puan
Subkortikal enfarktüs
2 puan
50 yaş altında başlangıç
2 puan
Nörofilament hafif zinciri (NfL), CADASIL hastalarında anlamlı derecede yükselmiştir ve umut verici bir kan biyobelirteci olarak araştırılmaktadır2). OCT-A, retina damar yoğunluğunu noninvaziv olarak değerlendirebilir ve CADASIL şiddeti için bir vekil belirteç olma potansiyeli göstermektedir5).
QCADASIL tanısı için genetik test zorunlu mudur?
A
NOTCH3 genetik testi tanı için altın standarttır. Taramada Pescini skalası yararlıdır ve 15 puan ve üzerinde genetik test düşünülür1). Genetik testle kesinleştirilemeyen durumlarda deri biyopsisi ile GOM tespiti de tanısal dayanak sağlar.
Şu anda CADASIL için kesin bir tedavi mevcut değildir. Tedavi, vasküler risk faktörlerinin yönetimi, ikincil korunma ve semptomatik tedaviye odaklanır.
Vasküler Yönetim
Vasküler risk faktörlerinin kontrolü: Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabet ve obezitenin yönetimi en önceliklidir. Sigarayı bırakma, kilo yönetimi, egzersiz ve kan şekeri kontrolü de önemlidir2).
Antiplatelet tedavi: Aspirin veya klopidogrel kullanılır. Etkinliği kesin olarak kanıtlanmamış olsa da, birçok nörolog ikincil korunma için kullanmaktadır1,2).
Statinler: Lipid yönetiminde kullanılır 2).
Semptom Yönetimi
Bilişsel işlev bozukluğu: Donepezil gibi asetilkolinesteraz inhibitörleri kullanılır. Ancak 168 kişilik bir randomize kontrollü çalışmada vasküler demansta anlamlı bir iyileşme gösterilmemiştir 2).
Epilepsi: Sodyum valproat (500 mg/gün ile başlanır), okskarbazepin gibi antiepileptik ilaçlar kullanılır 4).
Migren: Semptomatik tedavi ön plandadır. CADASIL’deki “aura”nın TIA’dan ayırt edilmesi gerektiğinden, migren tedavisinde ilaç seçimi dikkatli yapılmalıdır3).
Akut iskemik inmede IV-tPA (alteplaz 0.9 mg/kg) kullanımı tartışmalıdır.
EAN 2020 Konsensusu: CADASIL’deki laküner enfarktüste trombolitik tedavi önerilmez1).
Yeni ESO Kılavuzu: Hafif inmede IV-tPA’dan kaçınılması gerektiğine dair güçlü bir kanıt olmadığını belirtmektedir1).
Sistematik bir incelemede toplanan 5 vakada (bu rapordaki 2 vaka dahil) kanama komplikasyonu gözlenmemiştir1).
QCADASIL için etkili bir tedavi var mı?
A
Şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Tedavinin temelini vasküler risk faktörlerinin (hipertansiyon, yüksek kolesterol, sigara vb.) yönetimi ve semptomatik tedavi oluşturur1,2). Bilişsel bozukluk için asetilkolinesteraz inhibitörleri, epilepsi için antiepileptik ilaçlar kullanılır, ancak bunların hiçbiri kesin tedavi değildir.
NOTCH3 mutasyonu → hücre dışı alan (ECD) birikimi → düz kas hücre olgunlaşma yetmezliği ve yapısal kusurlar → GOM (granüler osmiyofilik madde) oluşumu patojenik kaskadı meydana gelir. GOM esas olarak NOTCH3 ECD’den oluşur ve düz kas hücrelerinin yakınında birikir1). Damar duvarında arteriyel daralma, düz kas fibrozu ve dejenerasyon gelişir; serebrovasküler reaktivite (otoregülasyon) azalır.
Duvar kalınlaşması lümen çapındaki azalmayla her zaman ilişkili değildir; serebrovasküler reaktivite bozukluğunun iskemi ve beyin lezyonlarının ana nedeni olduğu düşünülmektedir1). Kronik iskemi hücre apoptozunu tetikler ve kortikal atrofi ile demansa ilerler. Fonksiyon kazandıran mutasyonlarda vahşi tip düzeyinde gen transkripsiyonu bazen korunur.
Aghetti ve ark. (2024), COVID-19 enfeksiyonu sonrası sınır zonu beyin enfarktüsü gelişen 3 CADASIL hastası bildirmiştir (daha önce bildirilen 7 vaka ile birlikte toplam 10 vaka) 7). SARS-CoV-2, ACE2 aracılı endotel hasarı, vWF ve fibrinojen salınımı ile mikrotrombüs oluşumunu tetikleyerek vasküler tonus kontrolünü bozar. CADASIL’in kronik mikrovasküler hasarı ile sinerjistik etki göstererek, hafif COVID-19’da bile kan basıncı düşüşü olmaksızın multipl enfarktüse yol açabilir.
p.R90C mutant farelerde kortikal yayılan depolarizasyona (CSD) duyarlılığın arttığı gösterilmiştir. Ancak CSD, serebral iskemide de gözlendiğinden migrene özgü değildir ve CADASIL’deki “aura”nın saf migren ile aynı mekanizmaya sahip olduğu söylenemez 3). Ayrıca, CADASIL’de migren varlığına göre CGRP düzeylerinde fark olmadığı da bildirilmiştir 3).
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşamasındaki raporlar)
NOTCH3 ECD’nin ortadan kaldırılması veya susturulmasını amaçlayan gen tedavisi deneysel aşamada araştırılmaktadır1). Şu anda klinik uygulamaya ulaşmamıştır.
Hematopoietik büyüme faktörleri (SCF, G-CSF): Hayvan modellerinde iskemik inmenin akut ve kronik dönemlerinde potansiyel faydalar gösterilmiştir2).
Donepezil: 168 kişilik bir randomize kontrollü çalışmada vasküler demansta anlamlı bir iyileşme gösterilmemiş olsa da2), bazı alt grup analizlerinde yürütücü işlevlerde iyileşme bildirilmiş ve araştırmalar devam etmektedir.
Nörofilament hafif zincir (NfL): CADASIL hastalarında anlamlı derecede yükselmiştir ve hastalık aktivitesi ile prognoz tahmini için kan biyobelirteci olarak geliştirilme aşamasındadır2).
OCT-A: Retinal mikrovasküler değişiklikleri noninvaziv olarak izleyebilir ve CADASIL şiddetinin değerlendirilmesi ile tedavi etkinliğinin bir göstergesi olarak potansiyel taşımaktadır5). Maküler vasküler yoğunluk ve iç retinal kalınlığın laküner sayısı ve yürüme hızı ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir5).
NOTCH3 varyant konumu ve şiddeti: EGFr domain 1-6’daki mutasyonların EGFr 7-34’ten daha şiddetli olduğu ve daha düşük sağkalım oranına sahip olduğu gösterilmiştir5); mutasyon konumuna göre kişiselleştirilmiş tıpta uygulanması beklenmektedir.
COVID-19 ve serebrovasküler kırılganlık: CADASIL hastalarında enfeksiyon yönetiminin önemi kabul edilmektedir ve özellikle COVID-19 enfeksiyonu sonrası nörolojik olayların izlenmesi önerilmektedir7).
QGelecekte CADASIL için bir tedavi geliştirilme olasılığı var mı?
A
NOTCH3 ECD’nin ortadan kaldırılmasını hedefleyen gen tedavisi deneysel aşamada araştırılmaktadır1). Ayrıca hematopoietik büyüme faktörleri ile nöroproteksiyon, NfL kullanılarak erken tanı ve prognoz tahmini gibi birden fazla yaklaşım değerlendirilmektedir2). Şu anda standart bir tedavi bulunmamakla birlikte, mutasyon konumuna dayalı kişiselleştirilmiş tıp ve noninvaziv izleme yöntemlerinin oluşturulmasına yönelik araştırmalar devam etmektedir.
Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
