眼科的所見
視力・視野・対光反射：通常は正常に保たれる。
網膜血管変化：細動脈狭窄・鞘形成（sheathing）・動静脈交叉現象（AV nicking）・軟性白斑を認めることがある。多くは無症状。網膜血管閉塞は稀である。
細隙灯所見：早期水晶体混濁、毛様体萎縮（毛様体細動脈の関与による）が報告されている。
視神経：通常は正常だが、蒼白・萎縮の報告もある。
CADASILの神経眼科的側面
1. CADASILの神経眼科的側面とは
Section titled “1. CADASILの神経眼科的側面とは”CADASIL（Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy）は、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症である。第19染色体（19q12）上のNOTCH3遺伝子変異により引き起こされる遺伝性脳細小血管病であり、現在知られている中で最も一般的な遺伝性脳卒中の原因疾患とされる1)。
主要な臨床症状は前兆を伴う片頭痛、皮質下虚血性脳卒中、精神症状、認知機能障害である。これに加え、視覚前兆・複視・オシロプシア・網膜血管変化など多彩な眼科的徴候を呈する点が本疾患の神経眼科的な特徴である。
有病率は英国スコットランドの研究で10万人あたり4.15人と報告されているが、過小評価の可能性がある。一方、一般人口におけるNOTCH3病的バリアントの保有率は3.4/1000であり、アジア人で特に高い頻度が確認されている2)。発症は通常中年期であり、症状出現後の経過期間は約20〜25年とされる。常染色体優性遺伝（伝達率50%）だが孤発性変異も存在する。男性は女性より期待寿命が短く、皮質下梗塞・認知機能低下の発症も早い傾向にある。
Q
CADASILはどのくらい一般的な疾患なのか？
A
英国スコットランドの研究では有病率は10万人あたり4.15人と報告されているが、過小評価の可能性がある。一般人口でのNOTCH3病的バリアント保有率は3.4/1000であり2)、無症候性保有者も多く存在すると考えられる。アジア人で特に保有率が高いことも示されている。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”- 前兆を伴う片頭痛（MA）：患者の約1/3に認められ、しばしば最初の症状となる。ただしIHCD-3では「CADASILに起因する頭痛」（code 6.8.1）として通常のMAとは別に分類すべきとされる3)。フランス・ドイツの大規模コホート（n=378）では、MA患者の59.3%が非典型的・複雑型前兆を示し、19.7%は頭痛を伴わない前兆のみであった3)。アジア人では欧州と比べ片頭痛の頻度が低い傾向にある2)。
- 一過性視力喪失・陽性視覚現象：初発症状となりうる。
- 複視・オシロプシア：初期症状の一部として頻発する。
- 構音障害・肢体脱力・感覚異常：再発ごとに異なる臨床像を呈しうる。例えば、初回は構音障害・肢体脱力、次回は視力のぼやけ、その後は突発性認知機能障害というように再発時の症状が異なることがある2)。
- てんかん発作：約10%の患者に出現し、多くは虚血性病変に関連する4)。
神経眼科的所見
Q
CADASILの片頭痛は通常の片頭痛と同じなのか？
A
CADASILにおける頭痛はICHD-3で「CADASILに起因する頭痛」（code 6.8.1）として二次性頭痛に分類される3)。前兆症状に感覚性・言語性・運動性前兆が過剰に表現され、59.3%が非典型的・複雑型前兆を示す。また前兆がTIA（一過性脳虚血発作）と重複する場合もあるため、単純な片頭痛として扱うことは適切ではない。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”CADASILの原因はNOTCH3遺伝子変異である。NOTCH3は34個のEGF様リピートをもつ膜貫通型受容体をコードし、変異はエクソン2〜24（EGFRドメイン）に集中する。システイン置換変異が主体であり、変異により膜貫通タンパク細胞外ドメインが蓄積する。現在280以上の病的変異が報告されている2)。
変異部位によって表現型の重症度が異なる。EGFrドメイン1〜6の変異はEGFr 7〜34の変異より重症で生存率が低く、EGFr 7〜34の変異では58歳時点でもMRI正常・無症状の例が存在する5)。中国本土ではexon 3, 4, 11, 12, 13, 14にホットスポットが集中している6)。
リスク因子と予後悪化因子
Section titled “リスク因子と予後悪化因子”- 血管リスク因子：高血圧・高コレステロール血症・糖尿病・喫煙は脳卒中・認知機能低下を悪化させる。
- COVID-19感染：SARS-CoV-2感染は脳血流自己調節障害を悪化させ、血圧低下がない状態でも多発梗塞を誘発しうることが症例報告で示されている7)。
以下に主な鑑別疾患を示す。
| 疾患名 | 遺伝形式 | GOM沈着 | 鑑別点 |
|---|---|---|---|
| CARASIL | 常染色体劣性 | なし | HTRA1ホモ変異、若年発症、脱毛・腰痛 |
| CADASIL様疾患（HTRA1ヘテロ変異） | 常染色体優性 | なし | 発症がCADASILより遅い8) |
| ファブリー病 | X連鎖 | — | αガラクトシダーゼA欠損 |
CADASIL様疾患（HTRA1ヘテロ変異）はCADASILと類似の脳MRI所見を示すが、GOM沈着を欠く点が皮膚生検での鑑別に有用である8)。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”脳MRIは診断において中心的な役割を果たす。主要所見は以下の通り。
- 白質高信号域（WMH）：初期は半卵円中心から始まり、両側側頭極・外包・脳梁へと拡大する4)。傍脳室WMHの欠如はCADASIL診断を疑わせる4)。
- ラクナ梗塞・皮質下梗塞：多発性に認められる。
- 微小出血：SWIで基底核・視床・脳幹・皮質下に検出される6)。
- アジア人の特徴：前側頭葉WMHの頻度が欧米より低い場合がある4)。
遺伝子検査・病理検査
Section titled “遺伝子検査・病理検査”- NOTCH3遺伝子検査：診断のゴールドスタンダード。
- 皮膚生検（電子顕微鏡）：GOM（顆粒状オスミウム嗜好性物質）の検出。GOM陰性の場合はCADASIL様疾患（HTRA1）を考慮する8)。
- 診断基準：①MRI/CTで前側頭極を含む白質病変、②白質ジストロフィーの除外、③NOTCH3変異の証拠 and/or GOM検出。
スクリーニングと新規バイオマーカー
Section titled “スクリーニングと新規バイオマーカー”Pesciniスクリーニングスケールは15点以上でNOTCH3遺伝子検査を検討する指標である1)。主な得点項目を以下に示す。
| 項目 | 点数 |
|---|---|
| 前兆を伴う片頭痛 | 3点 |
| 外包WMH | 5点 |
| 認知機能低下/認知症 | 3点 |
| 白質脳症 | 3点 |
| 2世代以上の家族歴 | 2点 |
| 皮質下梗塞 | 2点 |
| 50歳未満の発症 | 2点 |
**ニューロフィラメント軽鎖（NfL）**はCADASIL患者で有意に上昇しており、有望な血液バイオマーカーとして研究が進んでいる2)。OCT-Aは非侵襲的に網膜血管密度を評価でき、CADASIL重症度のサロゲートマーカーとしての可能性が示されている5)。
Q
CADASILの診断に遺伝子検査は必須なのか？
A
NOTCH3遺伝子検査は診断のゴールドスタンダードである。スクリーニングにはPesciniスケールが有用であり、15点以上で遺伝子検査を検討する1)。遺伝子検査で確定できない場合は皮膚生検によるGOM検出も診断根拠となる。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”現時点でCADASILの根本的な治療法は存在しない。治療は血管リスク因子管理・二次予防・対症療法が中心となる。
血管管理
血管リスク因子の制御：高血圧・高コレステロール血症・糖尿病・肥満の管理が最優先。禁煙・体重管理・運動・血糖管理も重要である2)。
抗血小板療法：アスピリンまたはクロピドグレルが用いられる。有効性は明確には証明されていないが、多くの神経内科医が二次予防として使用している1,2)。
スタチン：脂質管理に使用される2)。
症状管理
認知機能障害：ドネペジルなどアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が用いられる。ただし168人を対象としたRCTでは血管性認知症への有意な改善は示されていない2)。
てんかん：バルプロ酸ナトリウム（500 mg/日から開始）、オクスカルバゼピンなど抗てんかん薬を使用する4)。
片頭痛：対症療法が中心。CADASILの「前兆」はTIAとの鑑別が必要なため、片頭痛治療薬の選択は慎重に行う3)。
急性脳卒中時の血栓溶解療法
Section titled “急性脳卒中時の血栓溶解療法”急性虚血性脳卒中に対するIV-tPA（アルテプラーゼ0.9 mg/kg）の使用については議論がある。
- EAN 2020コンセンサス：CADASILのラクナ梗塞に血栓溶解療法は推奨しない1)。
- ESO新ガイドライン：軽症脳卒中でIV-tPAを避けるべき強いエビデンスはないとしている1)。
- 系統的レビューで集積された5例（本報告の2例を含む）では、出血合併症は認められなかった1)。
Q
CADASILに有効な治療法はあるのか？
A
根本的な治療法は現時点では存在しない。血管リスク因子（高血圧・高コレステロール・喫煙など）の管理と対症療法が治療の中心となる1,2)。認知機能障害にはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、てんかんには抗てんかん薬が使用されるが、いずれも根治療法ではない。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”CADASILにおける脳病変は慢性虚血と梗塞の蓄積による多発梗塞性脳症である。
血管平滑筋細胞の変性とGOM形成
Section titled “血管平滑筋細胞の変性とGOM形成”NOTCH3変異 → 細胞外ドメイン（ECD）の蓄積 → 平滑筋細胞の成熟不全・構造欠陥 → GOM（顆粒状オスミウム嗜好性物質）形成という病態カスケードが生じる。GOMはNOTCH3 ECDを主成分とし、平滑筋細胞近傍に沈着する1)。血管壁は動脈狭窄・平滑筋線維化・変性を来し、脳血管反応性（自己調節能）が低下する。
壁肥厚は内腔径減少と必ずしも関連せず、脳血管反応性障害が虚血・脳病変の主因と推定されている1)。慢性虚血は細胞アポトーシスを誘発し、皮質萎縮・認知症へと進行する。機能獲得型変異では野生型レベルの遺伝子転写が維持される場合もある。
COVID-19との関連
Section titled “COVID-19との関連”Aghettiら（2024）は3例のCADASIL患者でCOVID-19感染後の境界域脳梗塞を報告した（既報7例と合わせ計10例）7)。SARS-CoV-2はACE2を介した内皮細胞障害・vWFおよびフィブリノゲン放出による微小血栓形成を誘発し、血管緊張制御の破綻を来す。CADASILの慢性微小血管障害と相乗的に働き、軽症COVID-19でも血圧低下を伴わない多発梗塞が生じうる。
片頭痛様症状の機序
Section titled “片頭痛様症状の機序”p.R90C変異マウスでは皮質拡延性脱分極（CSD）への感受性亢進が示されている。ただしCSDは脳虚血でも観察されるため片頭痛に特異的ではなく、CADASILの「前兆」が純粋な片頭痛と同一のメカニズムとは言えない3)。また、CADASILの片頭痛有無でCGRPレベルに差がないことも報告されている3)。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”遺伝子治療・分子標的
Section titled “遺伝子治療・分子標的”NOTCH3 ECDの排除またはサイレンシングを目的とした遺伝子治療が実験段階で研究されている1)。現時点では臨床応用には至っていない。
新規治療候補
Section titled “新規治療候補”- 造血成長因子（SCF, G-CSF）：動物モデルにおいて虚血性脳卒中の急性〜慢性期で潜在的な利益が示されている2)。
- ドネペジル：168人を対象としたRCTでは血管性認知症への有意な改善は示されなかったが2)、一部のサブグループ解析では遂行機能の改善が報告されており、引き続き研究が行われている。
バイオマーカーと非侵襲的モニタリング
Section titled “バイオマーカーと非侵襲的モニタリング”- ニューロフィラメント軽鎖（NfL）：CADASIL患者で有意に上昇しており、疾患活動性・予後予測の血液バイオマーカーとして開発が進む2)。
- OCT-A：非侵襲的に網膜微小血管変化を追跡でき、CADASIL重症度の評価・治療効果の指標としての可能性が示されている5)。黄斑血管密度・内側網膜厚はラクナ数および歩行速度と相関することが報告されている5)。
予後予測に関する研究
Section titled “予後予測に関する研究”- NOTCH3バリアント位置と重症度：EGFrドメイン1〜6の変異はEGFr 7〜34より重症で生存率が低いことが示されており5)、変異位置による個別化医療への応用が期待される。
- COVID-19と脳血管脆弱性：CADASIL患者における感染管理の重要性が認識されており、特にCOVID-19感染後の神経学的イベント監視が推奨される7)。
Q
将来的にCADASILの治療法が開発される可能性はあるのか？
A
NOTCH3 ECDの排除を標的とした遺伝子治療が実験段階で研究されている1)。また造血成長因子による神経保護、NfLを用いた早期診断・予後予測など複数のアプローチが検討されている2)。現時点では標準治療は存在しないが、変異位置に基づく個別化医療や非侵襲的モニタリング手段の確立に向けた研究が進んでいる。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
- Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
- Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
- Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
- Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
- Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
- Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
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