眼科检查所见
视力、视野、对光反射：通常保持正常。
视网膜血管改变：可见小动脉狭窄、鞘形成、动静脉交叉征（AV nicking）和软性白斑。多无症状。视网膜血管闭塞罕见。
裂隙灯检查：已有早期晶状体混浊和睫状体萎缩（由于睫状小动脉受累）的报道。
视神经：通常正常，但也有苍白和萎缩的报道。
CADASIL的神经眼科方面
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. CADASIL的神经眼科方面是什么？
Section titled “1. CADASIL的神经眼科方面是什么？”CADASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）是一种伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病。它是由第19号染色体（19q12）上的NOTCH3基因突变引起的遗传性脑小血管病，被认为是目前已知最常见的遗传性脑卒中病因1)。
主要临床症状包括先兆性偏头痛、皮质下缺血性脑卒中、精神症状和认知功能障碍。此外，该疾病的神经眼科特征表现为多种眼科体征，如视觉先兆、复视、振动幻视和视网膜血管改变。
患病率在苏格兰的一项研究中报告为每10万人4.15例，但可能被低估。另一方面，普通人群中NOTCH3致病性变异携带率为3.4/1000，亚洲人的频率尤其高2)。发病通常在中年，症状出现后的病程约为20-25年。常染色体显性遗传（传递率50%），但也存在散发突变。男性的预期寿命比女性短，且倾向于更早出现皮质下梗死和认知功能下降。
Q
CADASIL有多常见？
A
苏格兰的一项研究报告患病率为每10万人4.15例，但可能被低估。普通人群中NOTCH3致病性变异携带率为3.4/10002)，认为存在许多无症状携带者。亚洲人的携带率尤其高。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”- 先兆性偏头痛（MA）：约1/3的患者出现，常为首发症状。但根据ICHD-3，应将其与普通MA分开分类为“CADASIL引起的头痛”（代码6.8.1）3)。在法国-德国大型队列（n=378）中，59.3%的MA患者出现非典型或复杂先兆，19.7%仅有先兆而无头痛3)。与欧洲人相比，亚洲人的偏头痛频率较低2)。
- 一过性视力丧失和阳性视觉现象：可能是首发症状。
- 复视和振荡视：作为初期症状的一部分频繁出现。
- 构音障碍、肢体无力、感觉异常：每次复发可呈现不同的临床表现。例如，首次发作可能表现为构音障碍和肢体无力，下一次可能表现为视力模糊，之后可能表现为突发性认知功能障碍2)。
- 癫痫发作：约10%的患者出现，多与缺血性病变相关4)。
神经眼科表现
Q
CADASIL的偏头痛与普通偏头痛相同吗？
A
CADASIL中的头痛在ICHD-3中被归类为继发性头痛，即“由CADASIL引起的头痛”（代码6.8.1）3)。先兆症状中感觉性、语言性和运动性先兆过度表现，59.3%表现为非典型或复杂型先兆。此外，由于先兆可能与TIA（短暂性脑缺血发作）重叠，因此将其视为单纯偏头痛是不合适的。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”CADASIL的病因是NOTCH3基因突变。NOTCH3编码一个含有34个EGF样重复序列的跨膜受体，突变集中在外显子2~24（EGFR结构域）。以半胱氨酸替换突变为主，突变导致跨膜蛋白细胞外结构域积聚。目前已有280多种致病突变被报道2)。
突变部位不同，表型严重程度也不同。EGFr结构域16的突变比EGFr 734的突变更严重，生存率更低；EGFr 7~34的突变患者中，有在58岁时MRI正常且无症状的病例5)。在中国大陆，热点集中在外显子3、4、11、12、13和146)。
风险因素与预后恶化因素
Section titled “风险因素与预后恶化因素”- 血管风险因素：高血压、高胆固醇血症、糖尿病和吸烟会加重卒中和认知功能下降。
- COVID-19感染：病例报告显示，SARS-CoV-2感染可加重脑血流自动调节障碍，即使没有血压下降也可能诱发多发性梗死7)。
以下列出主要鉴别诊断。
| 疾病名称 | 遗传方式 | GOM沉积 | 鉴别要点 |
|---|---|---|---|
| CARASIL | 常染色体隐性 | 无 | HTRA1纯合突变、早发、脱发和腰痛 |
| CADASIL样疾病（HTRA1杂合突变） | 常染色体显性 | 无 | 发病晚于CADASIL8) |
| 法布里病 | X连锁 | — | α-半乳糖苷酶A缺乏 |
CADASIL样疾病（HTRA1杂合突变）表现出与CADASIL相似的脑MRI表现，但缺乏GOM沉积，这在皮肤活检中有助于鉴别8)。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”脑影像学检查
Section titled “脑影像学检查”脑MRI在诊断中起核心作用。主要表现如下。
- 白质高信号（WMH）：初期从半卵圆中心开始，向双侧颞极、外囊和胼胝体扩展4)。缺乏脑室周围WMH提示CADASIL诊断4)。
- 腔隙性梗死和皮质下梗死：多发可见。
- 微出血：在SWI上于基底节、丘脑、脑干和皮质下检测到6)。
- 亚洲人的特征：前颞叶WMH的频率可能低于欧美人群4)。
基因检测和病理检查
Section titled “基因检测和病理检查”- NOTCH3基因检测：诊断的金标准。
- 皮肤活检（电子显微镜）：检测GOM（颗粒状嗜锇物质）。若GOM阴性，考虑CADASIL样疾病（HTRA1）8)。
- 诊断标准：①MRI/CT显示包括前颞极的白质病变，②排除脑白质营养不良，③NOTCH3突变证据和/或GOM检测。
筛查与新型生物标志物
Section titled “筛查与新型生物标志物”Pescini筛查量表：总分≥15分提示应考虑NOTCH3基因检测1)。主要评分项目如下。
| 项目 | 分数 |
|---|---|
| 先兆性偏头痛 | 3分 |
| 外囊白质高信号 | 5分 |
| 认知功能下降/痴呆 | 3分 |
| 白质脑病 | 3分 |
| 两代以上家族史 | 2分 |
| 皮质下梗死 | 2分 |
| 50岁前发病 | 2分 |
**神经丝轻链（NfL）**在CADASIL患者中显著升高，作为一种有前景的血液生物标志物正在研究中2)。OCT-A可无创评估视网膜血管密度，并显示出作为CADASIL严重程度替代标志物的潜力5)。
Q
诊断CADASIL是否必须进行基因检测？
A
NOTCH3基因检测是诊断的金标准。Pescini量表有助于筛查，评分≥15分时应考虑基因检测1)。若基因检测无法确诊，皮肤活检发现GOM也可作为诊断依据。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前，CADASIL尚无根治性治疗方法。治疗以血管危险因素管理、二级预防和对症治疗为主。
血管管理
控制血管危险因素：优先管理高血压、高胆固醇血症、糖尿病和肥胖。戒烟、体重管理、运动和血糖控制也很重要2)。
抗血小板治疗：使用阿司匹林或氯吡格雷。虽然疗效尚未明确证实，但许多神经内科医生将其用于二级预防1,2)。
他汀类药物：用于血脂管理2)。
症状管理
认知功能障碍：使用多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂。但一项纳入168人的RCT未显示对血管性痴呆有显著改善2)。
癫痫：使用丙戊酸钠（从500 mg/日开始）、奥卡西平等抗癫痫药物4)。
偏头痛：以对症治疗为主。CADASIL的“先兆”需与TIA鉴别，因此偏头痛药物的选择需谨慎3)。
急性卒中时的溶栓治疗
Section titled “急性卒中时的溶栓治疗”急性缺血性卒中静脉使用tPA（阿替普酶0.9 mg/kg）存在争议。
- EAN 2020共识：不推荐对CADASIL的腔隙性梗死进行溶栓治疗1)。
- ESO新指南：没有强有力的证据表明轻度卒中应避免使用IV-tPA1)。
- 系统综述中积累的5例（包括本报告的2例）未观察到出血并发症1)。
Q
CADASIL有有效的治疗方法吗？
A
目前尚无根治性治疗方法。血管危险因素（高血压、高胆固醇、吸烟等）的管理和对症治疗是治疗的核心1,2)。认知功能障碍使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，癫痫使用抗癫痫药物，但均非根治性治疗。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”CADASIL的脑病变是由慢性缺血和梗死积累引起的多发性梗死性脑病。
血管平滑肌细胞变性与GOM形成
Section titled “血管平滑肌细胞变性与GOM形成”NOTCH3突变 → 细胞外结构域（ECD）积累 → 平滑肌细胞成熟障碍和结构缺陷 → GOM（颗粒状嗜锇物质）形成。GOM主要成分为NOTCH3 ECD，沉积于平滑肌细胞附近1)。血管壁出现动脉狭窄、平滑肌纤维化和变性，导致脑血管反应性（自身调节能力）下降。
管壁增厚不一定与管腔缩小相关；脑血管反应性障碍被认为是缺血和脑病变的主要原因1)。慢性缺血诱导细胞凋亡，进展为皮质萎缩和痴呆。在功能获得性突变中，野生型水平的基因转录可能得以维持。
与COVID-19的关联
Section titled “与COVID-19的关联”Aghetti等人（2024年）报告了3例CADASIL患者在COVID-19感染后出现分水岭脑梗死（加上既往报告的7例，共10例）7)。SARS-CoV-2通过ACE2介导的内皮细胞损伤以及vWF和纤维蛋白原释放诱导微血栓形成，导致血管张力调节障碍。这与CADASIL的慢性微血管病变协同作用，即使在轻症COVID-19中，也可能发生不伴血压下降的多发性梗死。
偏头痛样症状的机制
Section titled “偏头痛样症状的机制”p.R90C突变小鼠表现出对皮质扩散性去极化（CSD）的敏感性增加。然而，由于CSD在脑缺血中也可观察到，因此并非偏头痛特有，CADASIL的“先兆”不能说是与纯偏头痛相同的机制3)。也有报道称，有或无偏头痛的CADASIL患者之间CGRP水平无差异3)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因治疗与分子靶点
Section titled “基因治疗与分子靶点”旨在消除或沉默NOTCH3 ECD的基因治疗正在实验阶段进行研究1)。目前尚未进入临床应用。
新型治疗候选
Section titled “新型治疗候选”- 造血生长因子（SCF、G-CSF）：动物模型显示在缺血性卒中的急性至慢性期具有潜在益处2)。
- 多奈哌齐：一项纳入168人的随机对照试验未显示对血管性痴呆有显著改善2)，但部分亚组分析报告了执行功能的改善，研究仍在继续。
生物标志物与无创监测
Section titled “生物标志物与无创监测”- 神经丝轻链（NfL）：在CADASIL患者中显著升高，正在作为疾病活动性和预后预测的血液生物标志物进行开发2)。
- OCT-A：可无创追踪视网膜微血管变化，并显示出作为CADASIL严重程度评估和治疗效果指标的潜力5)。黄斑血管密度和内层视网膜厚度已被报道与腔隙计数和步行速度相关5)。
预后预测研究
Section titled “预后预测研究”- NOTCH3变异位置与严重程度：EGFr结构域1-6的突变比EGFr 7-34更严重，生存率更低5)，基于突变位置的个体化医疗有望应用。
- COVID-19与脑血管脆弱性：CADASIL患者感染管理的重要性已得到认识，建议在COVID-19感染后监测神经系统事件7)。
Q
未来是否有可能开发出CADASIL的治疗方法？
A
针对清除NOTCH3 ECD的基因治疗正在实验阶段进行研究1)。此外，利用造血生长因子进行神经保护、使用NfL进行早期诊断和预后预测等多种方法正在被探讨2)。目前尚无标准治疗，但基于突变位置的个体化医疗和非侵入性监测手段的建立研究正在推进中。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
- Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
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- Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
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- Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
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