CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) adalah arteriopati serebral dominan autosomal dengan infark subkortikal dan leukoensefalopati. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi gen NOTCH3 pada kromosom 19 (19q12), merupakan penyakit pembuluh darah kecil otak herediter, dan dianggap sebagai penyebab stroke herediter yang paling umum diketahui saat ini 1).
Gejala klinis utama meliputi migrain dengan aura, stroke iskemik subkortikal, gejala psikiatri, dan gangguan kognitif. Selain itu, penyakit ini ditandai dengan berbagai tanda oftalmologis seperti aura visual, diplopia, oscillopsia, dan perubahan pembuluh darah retina, yang merupakan aspek neuro-oftalmologis dari penyakit ini.
Prevalensi dilaporkan sebesar 4,15 per 100.000 orang dalam studi di Skotlandia, Inggris, namun mungkin masih underdiagnosis. Di sisi lain, prevalensi varian patogen NOTCH3 pada populasi umum adalah 3,4 per 1000, dan frekuensi tinggi telah dikonfirmasi terutama pada orang Asia2). Onset biasanya pada usia paruh baya, dan durasi perjalanan penyakit setelah timbulnya gejala sekitar 20-25 tahun. Pewarisan bersifat autosomal dominan (tingkat transmisi 50%), namun mutasi sporadis juga ada. Harapan hidup laki-laki lebih pendek daripada perempuan, dan mereka cenderung mengalami infark subkortikal serta penurunan kognitif lebih awal.
QSeberapa umum penyakit CADASIL?
A
Prevalensi dilaporkan sebesar 4,15 per 100.000 orang dalam studi di Skotlandia, Inggris, namun mungkin masih underdiagnosis. Prevalensi varian patogen NOTCH3 pada populasi umum adalah 3,4 per 10002), dan diyakini banyak pembawa asimtomatik. Prevalensi pembawa juga terbukti tinggi terutama pada orang Asia.
Migrain dengan aura (MA): Terjadi pada sekitar sepertiga pasien dan sering menjadi gejala pertama. Namun, menurut IHCD-3, ini harus diklasifikasikan terpisah dari migrain biasa sebagai “sakit kepala akibat CADASIL” (kode 6.8.1)3). Dalam kohort besar dari Prancis dan Jerman (n=378), 59,3% pasien MA menunjukkan aura atipikal atau kompleks, dan 19,7% hanya mengalami aura tanpa sakit kepala3). Frekuensi migrain cenderung lebih rendah pada orang Asia dibandingkan Eropa2).
Kehilangan penglihatan sementara dan fenomena visual positif: Dapat menjadi gejala awal.
Diplopia dan oscillopsia: Sering terjadi sebagai bagian dari gejala awal.
Disartria, kelemahan anggota gerak, gangguan sensorik: Dapat menunjukkan gambaran klinis yang berbeda pada setiap kekambuhan. Misalnya, kekambuhan pertama mungkin disartria dan kelemahan anggota gerak, berikutnya penglihatan kabur, kemudian gangguan kognitif mendadak2).
Kejang epilepsi: Muncul pada sekitar 10% pasien, sering terkait dengan lesi iskemik4).
Penglihatan, Lapang Pandang, dan Refleks Pupil terhadap Cahaya: Biasanya tetap normal.
Perubahan Pembuluh Darah Retina: Dapat ditemukan penyempitan arteriol, pembentukan selubung (sheathing), fenomena persilangan arteri-vena (AV nicking), dan bercak putih lunak. Seringkali tanpa gejala. Oklusi pembuluh darah retina jarang terjadi.
Temuan Pemeriksaan Lampu Celah: Dilaporkan adanya kekeruhan lensa dini dan atrofi badan siliar (akibat keterlibatan arteriol siliar).
Saraf Optik: Biasanya normal, namun ada laporan pucat dan atrofi.
Temuan OCT-A: Pada kelompok dengan riwayat stroke, kepadatan pembuluh darah makula pada pleksus retina superfisial menurun secara signifikan, dan ketebalan retina bagian dalam juga menurun. Kepadatan pembuluh darah makula dan ketebalan retina bagian dalam berkorelasi positif dengan kecepatan berjalan, dan berkorelasi negatif dengan jumlah lakuna5).
Gangguan fungsi kognitif: Gangguan fungsi eksekutif dan kecepatan pemrosesan adalah yang paling menonjol, dan prevalensi VCI dilaporkan sebesar 39,8–47,7% (usia rata-rata 51 tahun)5).
QApakah migrain pada CADASIL sama dengan migrain biasa?
A
Sakit kepala pada CADASIL diklasifikasikan dalam ICHD-3 sebagai “sakit kepala akibat CADASIL” (kode 6.8.1) sebagai sakit kepala sekunder3). Gejala aura sensorik, verbal, dan motorik muncul secara berlebihan, dan 59,3% menunjukkan aura atipikal atau kompleks. Selain itu, aura dapat tumpang tindih dengan TIA (serangan iskemik transien), sehingga tidak tepat untuk menanganinya sebagai migrain sederhana.
Penyebab CADASIL adalah mutasi gen NOTCH3. NOTCH3 mengkode reseptor transmembran dengan 34 pengulangan mirip EGF, dan mutasi terkonsentrasi pada ekson 2–24 (domain EGFR). Mutasi dominan adalah substitusi sistein, yang menyebabkan akumulasi domain ekstraseluler protein transmembran. Lebih dari 280 mutasi patogenik telah dilaporkan 2).
Tingkat keparahan fenotipe bervariasi tergantung lokasi mutasi. Mutasi pada domain EGFr 1–6 lebih parah daripada mutasi EGFr 7–34 dengan tingkat kelangsungan hidup lebih rendah, sedangkan pada mutasi EGFr 7–34 terdapat kasus dengan MRI normal dan tanpa gejala pada usia 58 tahun 5). Di Tiongkok daratan, titik panas terkonsentrasi pada ekson 3, 4, 11, 12, 13, 14 6).
Faktor risiko vaskular: Hipertensi, hiperkolesterolemia, diabetes, dan merokok memperburuk stroke dan penurunan kognitif.
Infeksi COVID-19: Laporan kasus menunjukkan bahwa infeksi SARS-CoV-2 memperburuk disregulasi autoregulasi aliran darah otak dan dapat memicu infark multipel bahkan tanpa penurunan tekanan darah 7).
Penyakit mirip CADASIL (mutasi heterozigot HTRA1) menunjukkan temuan MRI otak yang mirip dengan CADASIL, tetapi tidak adanya deposit GOM berguna untuk membedakan melalui biopsi kulit 8).
MRI otak memainkan peran sentral dalam diagnosis. Temuan utama adalah sebagai berikut.
Hiperintensitas sinyal putih (WMH): Awalnya dimulai dari centrum semiovale dan meluas ke kutub temporal bilateral, kapsula eksterna, dan korpus kalosum4). Tidak adanya WMH periventrikular mencurigakan diagnosis CADASIL4).
Infark lakunar dan infark subkortikal: Ditemukan multipel.
Mikroperdarahan: Terdeteksi di ganglia basalis, talamus, batang otak, dan subkorteks pada SWI6).
Karakteristik Asia: Frekuensi WMH lobus temporal anterior mungkin lebih rendah dibandingkan di Barat4).
Biopsi kulit (mikroskop elektron): Deteksi GOM (substansi osmiofilik granular). Jika GOM negatif, pertimbangkan penyakit mirip CADASIL (HTRA1) 8).
Kriteria diagnosis: ① Lesi substansia putih yang melibatkan kutub temporal anterior pada MRI/CT, ② Eksklusi leukodistrofi, ③ Bukti mutasi NOTCH3 dan/atau deteksi GOM.
Skala Skrining Pescini merupakan indikator untuk mempertimbangkan pengujian gen NOTCH3 jika skor ≥15 1). Berikut adalah item skor utama.
Item
Skor
Migrain dengan aura
3 poin
WMH perifer
5 poin
Penurunan kognitif/demensia
3 poin
Leukoensefalopati
3 poin
Riwayat keluarga ≥2 generasi
2 poin
Infark subkortikal
2 poin
Onset sebelum usia 50 tahun
2 poin
Neurofilamen rantai ringan (NfL) meningkat secara signifikan pada pasien CADASIL dan sedang diteliti sebagai biomarker darah yang menjanjikan2). OCT-A dapat menilai kepadatan pembuluh darah retina secara non-invasif dan menunjukkan potensi sebagai penanda pengganti keparahan CADASIL5).
QApakah tes genetik wajib untuk diagnosis CADASIL?
A
Tes gen NOTCH3 adalah standar emas diagnosis. Skala Pescini berguna untuk skrining, dan tes genetik dipertimbangkan jika skor ≥151). Jika tes genetik tidak konklusif, deteksi GOM melalui biopsi kulit dapat menjadi bukti diagnostik.
Saat ini belum ada pengobatan kuratif untuk CADASIL. Pengobatan berfokus pada manajemen faktor risiko vaskular, pencegahan sekunder, dan terapi simtomatik.
Manajemen Vaskular
Kontrol faktor risiko vaskular: Manajemen hipertensi, hiperkolesterolemia, diabetes, dan obesitas adalah prioritas utama. Berhenti merokok, kontrol berat badan, olahraga, dan kontrol gula darah juga penting2).
Terapi antiplatelet: Aspirin atau clopidogrel digunakan. Efektivitasnya belum terbukti secara jelas, namun banyak dokter saraf menggunakannya sebagai pencegahan sekunder1,2).
Statin: Digunakan untuk manajemen lipid2).
Manajemen Gejala
Gangguan kognitif: Digunakan inhibitor asetilkolinesterase seperti donepezil. Namun, RCT pada 168 orang tidak menunjukkan perbaikan signifikan pada demensia vaskular 2).
Epilepsi: Digunakan obat antiepilepsi seperti natrium valproat (mulai 500 mg/hari) dan okskarbazepin 4).
Migrain: Terapi simtomatik menjadi utama. Karena “aura” pada CADASIL perlu dibedakan dari TIA, pemilihan obat migrain harus hati-hati 3).
Penggunaan IV-tPA (alteplase 0,9 mg/kg) pada stroke iskemik akut masih diperdebatkan.
Konsensus EAN 2020: Terapi trombolisis tidak direkomendasikan untuk infark lakunar pada CADASIL 1).
Pedoman baru ESO: Tidak ada bukti kuat untuk menghindari IV-tPA pada stroke ringan1).
Pada 5 kasus yang dikumpulkan dari tinjauan sistematis (termasuk 2 kasus dari laporan ini), tidak ditemukan komplikasi perdarahan1).
QApakah ada pengobatan yang efektif untuk CADASIL?
A
Saat ini belum ada pengobatan kuratif. Penatalaksanaan berfokus pada pengendalian faktor risiko vaskular (hipertensi, kolesterol tinggi, merokok, dll.) dan terapi simtomatik1,2). Inhibitor asetilkolinesterase digunakan untuk gangguan kognitif, dan obat antiepilepsi untuk epilepsi, namun keduanya bukan terapi kuratif.
6. Patofisiologi dan Mekanisme Patogenesis yang Detail
Mutasi NOTCH3 → akumulasi domain ekstraseluler (ECD) → kegagalan maturasi dan defek struktural sel otot polos → pembentukan GOM (substansi granular osmiofilik). GOM terutama terdiri dari NOTCH3 ECD dan mengendap di dekat sel otot polos 1). Dinding pembuluh darah mengalami stenosis arteri, fibrosis otot polos, dan degenerasi, sehingga reaktivitas pembuluh darah otak (autoregulasi) menurun.
Penebalan dinding tidak selalu berkaitan dengan pengecilan diameter lumen, dan gangguan reaktivitas serebrovaskular diduga menjadi penyebab utama iskemia dan lesi otak1). Iskemia kronis menginduksi apoptosis sel, yang menyebabkan atrofi korteks dan demensia. Pada mutasi gain-of-function, transkripsi gen dapat dipertahankan pada tingkat tipe liar.
Aghetti dkk. (2024) melaporkan 3 pasien CADASIL dengan infark serebral perbatasan setelah infeksi COVID-19 (total 10 kasus termasuk 7 yang dilaporkan sebelumnya)7). SARS-CoV-2 menginduksi kerusakan sel endotel melalui ACE2 dan pembentukan mikrotrombus melalui pelepasan vWF dan fibrinogen, menyebabkan gangguan regulasi tonus vaskular. Ini bekerja secara sinergis dengan mikroangiopati kronis CADASIL, dan infark multipel tanpa hipotensi dapat terjadi bahkan pada COVID-19 ringan.
Tikus mutan p.R90C menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap depolarisasi menyebar kortikal (CSD). Namun, CSD juga diamati pada iskemia serebral, sehingga tidak spesifik untuk migrain, dan “aura” pada CADASIL tidak dapat dikatakan memiliki mekanisme yang sama dengan migrain murni3). Juga dilaporkan tidak ada perbedaan kadar CGRP antara pasien CADASIL dengan dan tanpa migrain3).
7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)
Terapi gen yang bertujuan untuk menghilangkan atau membungkam NOTCH3 ECD sedang diteliti pada tahap eksperimental1). Saat ini belum mencapai aplikasi klinis.
Faktor pertumbuhan hematopoietik (SCF, G-CSF): Pada model hewan, telah menunjukkan manfaat potensial pada fase akut hingga kronis stroke iskemik 2).
Donepezil: RCT pada 168 orang tidak menunjukkan perbaikan signifikan pada demensia vaskular2), namun analisis subkelompok melaporkan perbaikan fungsi eksekutif, dan penelitian masih berlangsung.
Neurofilament light chain (NfL): Meningkat secara signifikan pada pasien CADASIL, sedang dikembangkan sebagai biomarker darah untuk aktivitas penyakit dan prediksi prognosis2).
OCT-A: Dapat melacak perubahan mikrovaskular retina secara non-invasif, dan telah menunjukkan potensi sebagai indikator untuk menilai keparahan CADASIL dan efektivitas terapi5). Kepadatan vaskular makula dan ketebalan retina bagian dalam dilaporkan berkorelasi dengan jumlah lakuna dan kecepatan berjalan5).
Lokasi varian NOTCH3 dan keparahan: Mutasi pada domain EGFr 1-6 menunjukkan keparahan lebih tinggi dan tingkat kelangsungan hidup lebih rendah dibandingkan EGFr 7-345), menjanjikan penerapan pengobatan personal berdasarkan lokasi mutasi.
COVID-19 dan kerentanan pembuluh darah otak: Pentingnya manajemen infeksi pada pasien CADASIL telah diakui, dan pemantauan kejadian neurologis terutama setelah infeksi COVID-19 direkomendasikan7).
QApakah mungkin dikembangkan terapi untuk CADASIL di masa depan?
A
Terapi gen yang menargetkan eliminasi NOTCH3 ECD sedang diteliti pada tahap eksperimental1). Beberapa pendekatan juga dipertimbangkan, seperti neuroproteksi oleh faktor pertumbuhan hematopoietik, diagnosis dini dan prediksi prognosis menggunakan NfL2). Saat ini belum ada terapi standar, namun penelitian sedang berlangsung menuju pengobatan personal berdasarkan lokasi mutasi dan pengembangan alat pemantauan non-invasif.
Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
