CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía) es una arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía. Es una enfermedad hereditaria de pequeños vasos cerebrales causada por mutaciones en el gen NOTCH3 en el cromosoma 19 (19q12) y se considera la causa hereditaria más común de accidente cerebrovascular conocida hasta la fecha1).
Los principales síntomas clínicos son migraña con aura, accidentes cerebrovasculares isquémicos subcorticales, síntomas psiquiátricos y deterioro cognitivo. Además, la característica neuroftalmológica de esta enfermedad es que presenta diversos signos oftálmicos como aura visual, diplopía, oscilopsia y cambios vasculares retinianos.
La prevalencia se ha reportado como 4.15 por cada 100,000 en un estudio escocés, pero esto puede ser una subestimación. Por otro lado, la frecuencia de portadores de variantes patogénicas de NOTCH3 en la población general es de 3.4 por 1000, con tasas particularmente altas confirmadas en asiáticos 2). El inicio suele ocurrir en la mediana edad, y la duración de la enfermedad después de la aparición de los síntomas es de aproximadamente 20 a 25 años. Se hereda de forma autosómica dominante (tasa de transmisión del 50%), pero también existen mutaciones esporádicas. Los hombres tienen una esperanza de vida más corta que las mujeres y tienden a desarrollar infartos subcorticales y deterioro cognitivo más temprano.
Q¿Qué tan común es CADASIL?
A
Un estudio escocés reportó una prevalencia de 4.15 por cada 100,000, pero esto puede ser una subestimación. La frecuencia de portadores de variantes patogénicas de NOTCH3 en la población general es de 3.4 por 1000 2), y se cree que existen muchos portadores asintomáticos. Se ha demostrado que los asiáticos tienen tasas de portadores particularmente altas.
Migraña con aura (MA): Ocurre en aproximadamente un tercio de los pacientes y suele ser el primer síntoma. Sin embargo, según la ICHD-3, debe clasificarse por separado de la MA típica como “cefalea atribuida a CADASIL” (código 6.8.1) 3). En una gran cohorte franco-alemana (n=378), el 59.3% de los pacientes con MA presentaron aura atípica o compleja, y el 19.7% tuvo aura sin cefalea 3). Los asiáticos tienden a tener una frecuencia más baja de migraña en comparación con los europeos 2).
Pérdida transitoria de la visión y fenómenos visuales positivos: Pueden ser síntomas iniciales.
Diplopía y oscilopsia: Frecuentes como parte de los síntomas iniciales.
Disartria, debilidad de extremidades, anomalías sensoriales: La presentación clínica puede diferir en cada recaída. Por ejemplo, el primer episodio puede incluir disartria y debilidad de extremidades, el siguiente puede incluir visión borrosa, y episodios posteriores pueden incluir disfunción cognitiva repentina2).
Crisis epilépticas: Aparecen en aproximadamente el 10% de los pacientes, a menudo asociadas con lesiones isquémicas 4).
Agudeza visual, campo visual y reflejo pupilar: Generalmente se mantienen normales.
Cambios vasculares retinianos: Pueden observarse estrechamiento arteriolar, formación de vainas (sheathing), fenómeno de cruce arteriovenoso (AV nicking) y exudados blandos. A menudo asintomáticos. La oclusión vascular retiniana es rara.
Hallazgos en lámpara de hendidura: Se han reportado opacidades tempranas del cristalino y atrofia del cuerpo ciliar (debido a la afectación de las arteriolas ciliares).
Nervio óptico: Normalmente normal, pero también se ha reportado palidez y atrofia.
Hallazgos neuroftalmológicos
Anomalías de la motilidad ocular: Pueden observarse enlentecimiento de sacadas, limitación de la mirada horizontal y oftalmoplejía internuclear (INO).
Hallazgos de OCT-A: En el grupo con antecedentes de accidente cerebrovascular, la densidad vascular macular del plexo capilar retiniano superficial se reduce significativamente, y el grosor retiniano interno también disminuye. La densidad vascular macular y el grosor retiniano interno se correlacionan positivamente con la velocidad de la marcha y negativamente con el número de infartos lacunares 5).
Deterioro cognitivo: El deterioro de la función ejecutiva y la velocidad de procesamiento es el más prominente, y la prevalencia de VCI se reporta entre 39.8% y 47.7% (edad media 51 años) 5).
Q¿Es la migraña de CADASIL igual que la migraña común?
A
El dolor de cabeza en CADASIL se clasifica como cefalea secundaria en la ICHD-3 como “Cefalea atribuida a CADASIL” (código 6.8.1) 3). Los síntomas de aura sensorial, del lenguaje y motora se expresan en exceso, con un 59.3% que presenta auras atípicas o complejas. Además, dado que las auras pueden superponerse con AIT (ataque isquémico transitorio), no es apropiado tratarlas como una simple migraña.
La CADASIL es causada por mutaciones en el gen NOTCH3. NOTCH3 codifica un receptor transmembrana con 34 repeticiones similares a EGF, y las mutaciones se concentran en los exones 2–24 (dominio EGFR). Predominan las mutaciones de sustitución de cisteína, que provocan la acumulación del dominio extracelular de la proteína transmembrana. Se han reportado más de 280 mutaciones patogénicas 2).
La gravedad del fenotipo varía según el sitio de la mutación. Las mutaciones en los dominios EGFr 1–6 son más graves y se asocian con una menor supervivencia que las de EGFr 7–34; algunos individuos con mutaciones en EGFr 7–34 tienen resonancia magnética normal y son asintomáticos a los 58 años 5). En China continental, los puntos calientes se concentran en los exones 3, 4, 11, 12, 13 y 14 6).
Factores de riesgo vascular: La hipertensión, la hipercolesterolemia, la diabetes y el tabaquismo empeoran el accidente cerebrovascular y el deterioro cognitivo.
Infección por COVID-19: Reportes de casos sugieren que la infección por SARS-CoV-2 puede empeorar la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral y desencadenar infartos múltiples incluso sin hipotensión 7).
La enfermedad similar a CADASIL (mutación heterocigota de HTRA1) muestra hallazgos en la resonancia magnética cerebral similares a CADASIL, pero la ausencia de depósitos de GOM es útil para la diferenciación en la biopsia de piel 8).
La resonancia magnética cerebral juega un papel central en el diagnóstico. Los hallazgos principales son los siguientes.
Hiperintensidades de la sustancia blanca (WMH): Inicialmente comienzan en el centro semioval y se extienden a los polos temporales bilaterales, la cápsula externa y el cuerpo calloso4). La ausencia de WMH periventriculares sugiere el diagnóstico de CADASIL4).
Infartos lacunares e infartos subcorticales: Se observan de forma múltiple.
Microhemorragias: Detectadas en ganglios basales, tálamo, tronco encefálico y región subcortical en SWI6).
Características en asiáticos: La frecuencia de WMH en el lóbulo temporal anterior puede ser menor que en poblaciones occidentales4).
Prueba genética NOTCH3: El estándar de oro para el diagnóstico.
Biopsia cutánea (microscopía electrónica): Detección de GOM (material granular osmiófilo). Si GOM es negativo, considerar enfermedad similar a CADASIL (HTRA1) 8).
Criterios diagnósticos: ① Lesiones de sustancia blanca que incluyen el polo temporal anterior en RM/TC, ② Exclusión de leucodistrofia, ③ Evidencia de mutación NOTCH3 y/o detección de GOM.
Escala de cribado de Pescini: Una puntuación de 15 o más indica considerar la prueba genética NOTCH3 1). Los principales ítems de puntuación se muestran a continuación.
Ítem
Puntuación
Migraña con aura
3 puntos
Hiperintensidad de la sustancia blanca en cápsula externa
5 puntos
Deterioro cognitivo/demencia
3 puntos
Leucoencefalopatía
3 puntos
Antecedentes familiares en 2 o más generaciones
2 puntos
Infarto subcortical
2 puntos
Inicio antes de los 50 años
2 puntos
La cadena ligera del neurofilamento (NfL) está significativamente elevada en pacientes con CADASIL y se está investigando como un biomarcador sanguíneo prometedor2). La OCT-A puede evaluar de forma no invasiva la densidad vascular retiniana y ha mostrado potencial como marcador sustituto de la gravedad del CADASIL5).
Q¿Es obligatorio realizar pruebas genéticas para diagnosticar CADASIL?
A
La prueba genética de NOTCH3 es el estándar de oro para el diagnóstico. La escala de Pescini es útil para el cribado; una puntuación de 15 o más indica considerar la prueba genética1). Si la prueba genética no es concluyente, la detección de GOM mediante biopsia de piel también puede respaldar el diagnóstico.
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para CADASIL. El tratamiento se centra en el manejo de los factores de riesgo vascular, la prevención secundaria y la terapia sintomática.
Manejo Vascular
Control de los factores de riesgo vascular: El manejo de la hipertensión, la hipercolesterolemia, la diabetes y la obesidad es una prioridad. También son importantes el abandono del tabaco, el control del peso, el ejercicio y el control de la glucosa2).
Terapia antiplaquetaria: Se utiliza aspirina o clopidogrel. Aunque la eficacia no está claramente demostrada, muchos neurólogos la usan para la prevención secundaria1,2).
Estatinas: Se utilizan para el manejo de lípidos2).
Manejo de Síntomas
Deterioro cognitivo: Se utilizan inhibidores de la acetilcolinesterasa como donepezilo. Sin embargo, un ECA con 168 pacientes no mostró una mejoría significativa en la demencia vascular 2).
Epilepsia: Se utilizan fármacos antiepilépticos como valproato sódico (comenzando con 500 mg/día) y oxcarbazepina 4).
Migraña: El tratamiento es principalmente sintomático. Dado que el “aura” de CADASIL requiere diferenciación de un AIT, la elección del medicamento para la migraña debe hacerse con precaución 3).
El uso de tPA intravenoso (alteplasa 0.9 mg/kg) en el ictus isquémico agudo es controvertido.
Consenso EAN 2020: No se recomienda la terapia trombolítica para el infarto lacunar en CADASIL 1).
Nuevas guías de la ESO: No hay evidencia sólida para evitar la IV-tPA en el ictus leve 1).
En 5 casos (incluyendo 2 de este informe) acumulados de revisiones sistemáticas, no se observaron complicaciones hemorrágicas 1).
Q¿Existe un tratamiento eficaz para CADASIL?
A
Actualmente no existe un tratamiento curativo. El manejo de los factores de riesgo vascular (hipertensión, hipercolesterolemia, tabaquismo, etc.) y el tratamiento sintomático son los pilares de la terapia 1,2). Se utilizan inhibidores de la acetilcolinesterasa para el deterioro cognitivo y fármacos antiepilépticos para la epilepsia, pero ninguno es curativo.
Mutación NOTCH3 → acumulación del dominio extracelular (ECD) → maduración deficiente y defectos estructurales de las células del músculo liso → formación de GOM (material granular osmiófilo). El GOM se compone principalmente de ECD de NOTCH3 y se deposita cerca de las células del músculo liso 1). La pared vascular sufre estenosis arterial, fibrosis y degeneración del músculo liso, lo que reduce la reactividad cerebrovascular (autorregulación).
El engrosamiento de la pared no se asocia necesariamente con la reducción del diámetro luminal; la alteración de la reactividad cerebrovascular se considera la causa principal de isquemia y lesiones cerebrales 1). La isquemia crónica induce apoptosis celular, progresando a atrofia cortical y demencia. En mutaciones de ganancia de función, los niveles de transcripción génica de tipo salvaje pueden mantenerse.
Aghetti et al. (2024) reportaron infartos en zona fronteriza después de la infección por COVID-19 en tres pacientes con CADASIL (10 casos en total, incluidos 7 previamente reportados)7). El SARS-CoV-2 induce daño endotelial mediado por ACE2 y formación de microtrombos mediante la liberación de vWF y fibrinógeno, lo que lleva a una alteración del control del tono vascular. Esto actúa sinérgicamente con el daño microvascular crónico de CADASIL, y pueden ocurrir infartos múltiples sin hipotensión incluso en COVID-19 leve.
Los ratones con mutación p.R90C muestran una mayor susceptibilidad a la despolarización cortical propagada (CSD). Sin embargo, dado que la CSD también se observa en la isquemia cerebral, no es específica de la migraña, y el “aura” en CADASIL no puede decirse que tenga el mismo mecanismo que la migraña pura3). También se ha informado que no hay diferencia en los niveles de CGRP entre pacientes con CADASIL con y sin migraña3).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
La terapia génica dirigida a eliminar o silenciar NOTCH3 ECD se está estudiando en fase experimental1). Actualmente no ha llegado a la aplicación clínica.
Factores de crecimiento hematopoyéticos (SCF, G-CSF): En modelos animales se han mostrado beneficios potenciales en las fases aguda a crónica del ictus isquémico2).
Donepezilo: Un ensayo controlado aleatorizado de 168 pacientes no mostró una mejoría significativa en la demencia vascular2), pero algunos análisis de subgrupos informaron mejoría en la función ejecutiva, y la investigación continúa.
Cadena ligera de neurofilamentos (NfL): Significativamente elevada en pacientes con CADASIL, y se está desarrollando como biomarcador sanguíneo de actividad de la enfermedad y predicción del pronóstico2).
OCT-A: Puede rastrear de forma no invasiva los cambios microvasculares de la retina, y ha mostrado potencial como indicador para la evaluación de la gravedad de CADASIL y la eficacia del tratamiento5). Se ha informado que la densidad vascular macular y el grosor retiniano interno se correlacionan con el número de lagunas y la velocidad de la marcha5).
Ubicación de la variante NOTCH3 y gravedad: Las mutaciones en los dominios EGFr 1–6 son más graves y se asocian con una menor supervivencia que las de EGFr 7–345), y se espera una medicina personalizada basada en la ubicación de la mutación.
COVID-19 y vulnerabilidad cerebrovascular: Se reconoce la importancia del manejo de infecciones en pacientes con CADASIL, y se recomienda la monitorización de eventos neurológicos después de la infección por COVID-197).
Q¿Es posible que se desarrolle un tratamiento para CADASIL en el futuro?
A
La terapia génica dirigida a la eliminación de NOTCH3 ECD se está investigando en fase experimental1). Además, se están evaluando múltiples enfoques como la neuroprotección mediante factores de crecimiento hematopoyéticos y el diagnóstico temprano/predicción del pronóstico utilizando NfL2). Actualmente no existe un tratamiento estándar, pero se están realizando investigaciones hacia la medicina personalizada basada en la ubicación de la mutación y el establecimiento de métodos de monitorización no invasivos.
Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.
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