CADASIL (اعتلال الشرايين الدماغية السائد الصبغي الجسدي مع احتشاءات تحت القشرية واعتلال بيضاء الدماغ) هو مرض شرياني دماغي سائد صبغي جسدي مصحوب باحتشاءات تحت القشرية واعتلال بيضاء الدماغ. يسببه طفرة في جين NOTCH3 على الكروموسوم 19 (19q12)، وهو مرض وعائي دقيق دماغي وراثي، ويعتبر السبب الوراثي الأكثر شيوعًا للسكتة الدماغية المعروف حتى الآن 1).
تشمل الأعراض السريرية الرئيسية الصداع النصفي المصحوب بهالة، والسكتة الدماغية الإقفارية تحت القشرية، والأعراض النفسية، والضعف الإدراكي. بالإضافة إلى ذلك، تتميز هذه الحالة بعلامات عينية متنوعة مثل الهالة البصرية، والرؤية المزدوجة، والرأرأة البصرية، وتغيرات الأوعية الدموية في الشبكية، مما يشكل الجانب العصبي العيني للمرض.
أفادت دراسة في اسكتلندا بالمملكة المتحدة أن معدل الانتشار هو 4.15 لكل 100,000 شخص، ولكن قد يكون هذا أقل من الواقع. من ناحية أخرى، يبلغ معدل حمل المتغيرات المرضية لـ NOTCH3 في عموم السكان 3.4 لكل 1000، وقد تم تأكيد ارتفاع التردد بشكل خاص بين الآسيويين2). يبدأ المرض عادة في منتصف العمر، وتتراوح مدة المرض بعد ظهور الأعراض حوالي 20-25 سنة. الوراثة هي صبغية جسدية سائدة (معدل انتقال 50%)، ولكن توجد أيضًا طفرات متفرقة. متوسط العمر المتوقع للرجال أقصر من النساء، ويميلون إلى ظهور احتشاءات تحت القشرية وتدهور إدراكي في وقت مبكر.
Qما مدى شيوع مرض CADASIL؟
A
أفادت دراسة في اسكتلندا بالمملكة المتحدة أن معدل الانتشار هو 4.15 لكل 100,000 شخص، ولكن قد يكون هذا أقل من الواقع. يبلغ معدل حمل المتغيرات المرضية لـ NOTCH3 في عموم السكان 3.4 لكل 10002)، ويُعتقد أن هناك العديد من الحاملين بدون أعراض. كما تبين أن معدل الحمل مرتفع بشكل خاص بين الآسيويين.
الصداع النصفي مع الأورة (MA): يُلاحظ في حوالي ثلث المرضى، وغالبًا ما يكون أول الأعراض. ومع ذلك، وفقًا لـ IHCD-3، يجب تصنيفه بشكل منفصل عن الصداع النصفي العادي تحت عنوان “الصداع الناتج عن CADASIL” (رمز 6.8.1)3). في مجموعة كبيرة من فرنسا وألمانيا (العدد = 378)، أظهر 59.3% من مرضى الصداع النصفي مع الأورة أورة غير نمطية أو معقدة، وكان 19.7% يعانون من أورة فقط دون صداع3). يميل تواتر الصداع النصفي إلى أن يكون أقل بين الآسيويين مقارنة بالأوروبيين2).
فقدان الرؤية العابر والظواهر البصرية الإيجابية: قد تكون الأعراض الأولية.
الشفع والرأرأة البصرية: تحدث بشكل متكرر كجزء من الأعراض المبكرة.
عسر الكلام، ضعف الأطراف، الاضطرابات الحسية: قد تظهر بصورة سريرية مختلفة مع كل نوبة. على سبيل المثال، قد تكون النوبة الأولى عسر الكلام وضعف الأطراف، والثانية عدم وضوح الرؤية، ثم اضطراب إدراكي مفاجئ في النوبة التالية2).
النوبات الصرعية: تظهر لدى حوالي 10% من المرضى، وغالبًا ما ترتبط بآفات إقفارية4).
الرؤية، المجال البصري، ورد فعل الحدقة للضوء: عادة ما تبقى طبيعية.
تغيرات الأوعية الدموية في الشبكية: قد يُلاحظ تضيق الشرايين، تشكل غمد حول الأوعية (sheathing)، ظاهرة التقاطع الشرياني الوريدي (AV nicking)، والبقع البيضاء اللينة. غالبًا ما تكون بدون أعراض. انسداد الأوعية الدموية في الشبكية نادر.
نتائج فحص المصباح الشقي: تم الإبلاغ عن عتامة مبكرة في العدسة وضمور في الجسم الهدبي (بسبب إصابة الشرايين الهدبية).
العصب البصري: عادة ما يكون طبيعيًا، ولكن تم الإبلاغ عن شحوب وضمور في بعض الحالات.
النتائج العصبية العينية
اضطرابات حركة العين: قد يُلاحظ تباطؤ في الحركات الرمشية (saccades)، تقييد في النظرة الأفقية، وشلل العين بين النوى (INO).
نتائج OCT-A: في مجموعة المرضى الذين لديهم تاريخ من السكتة الدماغية، تنخفض كثافة الأوعية الدموية في الضفيرة الشبكية السطحية في البقعة بشكل ملحوظ، كما ينخفض سمك الشبكية الداخلي. ترتبط كثافة الأوعية الدموية في البقعة وسمك الشبكية الداخلي ارتباطًا إيجابيًا بسرعة المشي، وارتباطًا سلبيًا بعدد الجوبات الدماغية5).
الضعف الإدراكي: يكون ضعف الوظائف التنفيذية وسرعة المعالجة أكثر وضوحًا، ويُبلغ عن انتشار الاعتلال الوعائي الإدراكي بنسبة 39.8-47.7% (متوسط العمر 51 عامًا)5).
Qهل الصداع النصفي في CADASIL هو نفسه الصداع النصفي العادي؟
A
يُصنف الصداع في CADASIL وفقًا لـ ICHD-3 على أنه “صداع ناتج عن CADASIL” (الرمز 6.8.1) ضمن الصداع الثانوي3). تظهر الأعراض البادرية الحسية واللغوية والحركية بشكل مفرط، ويظهر 59.3% أعراضًا بادرية غير نمطية أو معقدة. كما قد تتداخل الأعراض البادرية مع النوبات الإقفارية العابرة، لذلك ليس من المناسب التعامل معها على أنها مجرد صداع نصفي بسيط.
سبب CADASIL هو طفرة في جين NOTCH3. يرمز NOTCH3 لمستقبل عبر غشائي يحتوي على 34 تكرارًا شبيهًا بـ EGF، وتتركز الطفرات في الإكسونات 2-24 (مجال EGFR). الطفرات السائدة هي استبدال السيستين، مما يؤدي إلى تراكم المجال خارج الخلوي للبروتين عبر الغشائي. تم الإبلاغ عن أكثر من 280 طفرة مرضية حتى الآن 2).
تختلف شدة النمط الظاهري حسب موقع الطفرة. طفرات مجال EGFr 1-6 أشد من طفرات EGFr 7-34 وتؤدي إلى انخفاض معدل البقاء، بينما توجد حالات في طفرات EGFr 7-34 طبيعية في التصوير بالرنين المغناطيسي وبدون أعراض عند سن 58 عامًا 5). في البر الصيني الرئيسي، تتركز النقاط الساخنة في الإكسونات 3، 4، 11، 12، 13، 14 6).
عوامل الخطر الوعائية: ارتفاع ضغط الدم، فرط كوليسترول الدم، السكري، والتدخين تؤدي إلى تفاقم السكتة الدماغية والتدهور المعرفي.
عدوى كوفيد-19: أظهرت تقارير الحالات أن عدوى SARS-CoV-2 تؤدي إلى تفاقم خلل التنظيم الذاتي لتدفق الدم الدماغي، وقد تحفز احتشاءات متعددة حتى في غياب انخفاض ضغط الدم 7).
يُظهر مرض مشابه لـ CADASIL (طفرة HTRA1 غير المتجانسة) نتائج تصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ مشابهة لـ CADASIL، لكن نقص ترسبات GOM مفيد في التمييز عبر خزعة الجلد 8).
يلعب التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ دورًا محوريًا في التشخيص. النتائج الرئيسية هي كما يلي.
فرط كثافة المادة البيضاء (WMH): تبدأ في البداية من المركز النصف بيضاوي وتتوسع إلى القطبين الصدغيين الجانبيين والمحفظة الخارجية والجسم الثفني4). غياب WMH المجاور للبطين يجعل تشخيص CADASIL مشتبهًا به4).
الاحتشاءات الجوبية والاحتشاءات تحت القشرية: تظهر بشكل متعدد.
النزيف الدقيق: يُكتشف في العقد القاعدية والمهاد وجذع الدماغ وتحت القشرة باستخدام SWI6).
خصائص الآسيويين: قد يكون تواتر WMH في الفص الصدغي الأمامي أقل منه في الغرب4).
خزعة الجلد (المجهر الإلكتروني): الكشف عن GOM (مادة محبة للأوزميوم حبيبية). في حالة سلبية GOM، يجب النظر في مرض يشبه CADASIL (HTRA1) 8).
معايير التشخيص: ① آفات المادة البيضاء تشمل القطب الصدغي الأمامي في التصوير بالرنين المغناطيسي/التصوير المقطعي المحوسب، ② استبعاد حثل المادة البيضاء، ③ دليل على طفرة NOTCH3 و/أو اكتشاف GOM.
مقياس فحص Pescini هو مؤشر للنظر في اختبار جين NOTCH3 عند 15 نقطة أو أكثر 1). فيما يلي العناصر الرئيسية للتسجيل.
العنصر
النقاط
الصداع النصفي المصحوب بهالة
3 نقاط
WMH المحيطي
5 نقاط
تدهور إدراكي/خرف
3 نقاط
اعتلال بيضاء الدماغ
3 نقاط
تاريخ عائلي لأكثر من جيلين
نقطتان
احتشاء تحت القشري
نقطتان
ظهور المرض قبل سن 50
نقطتان
سلسلة النيوروفيلامين الخفيفة (NfL) مرتفعة بشكل ملحوظ لدى مرضى CADASIL، ويجري البحث عنها كعلامة حيوية واعدة في الدم2). OCT-A يمكنه تقييم كثافة الأوعية الدموية في الشبكية بشكل غير جراحي، وقد أظهر إمكانية كونه علامة بديلة لشدة CADASIL5).
Qهل الفحص الجيني ضروري لتشخيص CADASIL؟
A
فحص جين NOTCH3 هو المعيار الذهبي للتشخيص. مقياس Pescini مفيد للفحص الأولي، ويُنظر في الفحص الجيني عند 15 نقطة أو أكثر1). إذا لم يتم التأكيد بالفحص الجيني، فإن الكشف عن GOM بواسطة خزعة الجلد يمكن أن يكون دليلاً تشخيصياً.
لا يوجد علاج جذري لـ CADASIL في الوقت الحالي. يركز العلاج على إدارة عوامل خطر الأوعية الدموية والوقاية الثانوية والعلاج العرضي.
إدارة الأوعية الدموية
السيطرة على عوامل خطر الأوعية الدموية: إدارة ارتفاع ضغط الدم وارتفاع الكوليسترول والسكري والسمنة هي الأولوية القصوى. الإقلاع عن التدخين والتحكم في الوزن وممارسة الرياضة والتحكم في سكر الدم مهمة أيضًا2).
العلاج المضاد للصفيحات: يستخدم الأسبرين أو كلوبيدوغريل. لم تثبت فعاليتها بشكل واضح، لكن العديد من أطباء الأعصاب يستخدمونها كوقاية ثانوية1,2).
الستاتينات: تستخدم لإدارة الدهون2).
إدارة الأعراض
ضعف الإدراك: تُستخدم مثبطات أستيل كولين إستيراز مثل دونيبيزيل. ومع ذلك، لم تظهر تجربة عشوائية محكومة شملت 168 شخصًا تحسنًا كبيرًا في الخرف الوعائي 2).
الصرع: تُستخدم مضادات الصرع مثل فالبروات الصوديوم (بدءًا من 500 ملغ/يوم) وأوكسكاربازيبين 4).
الصداع النصفي: العلاج العرضي هو الأساس. نظرًا لأن “الأورة” في CADASIL تحتاج إلى تمييزها عن النوبة الإقفارية العابرة، يجب اختيار أدوية الصداع النصفي بحذر 3).
هناك جدل حول استخدام IV-tPA (ألتيبلاز 0.9 ملغ/كغ) في السكتة الدماغية الإقفارية الحادة.
إجماع EAN 2020: لا يُوصى بالعلاج بالتخثر للاحتشاء الجوبي في CADASIL 1).
إرشادات ESO الجديدة: لا توجد أدلة قوية على تجنب IV-tPA في السكتة الدماغية الخفيفة1).
في 5 حالات تم جمعها من مراجعة منهجية (بما في ذلك حالتان من هذا التقرير)، لم تُلاحظ أي مضاعفات نزفية1).
Qهل يوجد علاج فعال لـ CADASIL؟
A
لا يوجد علاج جذري حالياً. يركز العلاج على إدارة عوامل الخطر الوعائية (ارتفاع ضغط الدم، ارتفاع الكوليسترول، التدخين، إلخ) والعلاج العرضي1,2). تستخدم مثبطات أستيل كولين إستراز للضعف الإدراكي ومضادات الصرع للصرع، لكنها ليست علاجات جذرية.
يؤدي طفرة NOTCH3 إلى تراكم المجال خارج الخلية (ECD)، مما يسبب عدم نضج الخلايا العضلية الملساء وعيوبًا هيكلية، مما يؤدي إلى تكوين GOM (مادة حبيبية محبة للأوزميوم). يتكون GOM بشكل أساسي من NOTCH3 ECD ويترسب بالقرب من الخلايا العضلية الملساء 1). يؤدي ذلك إلى تضيق الشرايين وتليف العضلات الملساء وتنكسها، مما يقلل من تفاعل الأوعية الدموية الدماغية (التنظيم الذاتي).
لا يرتبط سمك الجدار بالضرورة بانخفاض قطر التجويف، ويُعتقد أن اضطراب تفاعل الأوعية الدموية الدماغية هو السبب الرئيسي لنقص التروية وآفات الدماغ1). يحفز نقص التروية المزمن موت الخلايا المبرمج، مما يؤدي إلى ضمور القشرة الدماغية والخرف. في الطفرات ذات الكسب الوظيفي، قد يظل نسخ الجينات عند المستوى الطبيعي.
أبلغ Aghetti وآخرون (2024) عن 3 حالات من احتشاء الدماغ الحدودي بعد عدوى COVID-19 لدى مرضى CADASIL (بالإضافة إلى 7 حالات سابقة، ليصبح المجموع 10 حالات)7). يحفز SARS-CoV-2 تلف الخلايا البطانية عبر ACE2 وتكوين الخثرات الدقيقة عبر إطلاق عامل فون ويلبراند والفيبرينوجين، مما يؤدي إلى خلل في تنظيم التوتر الوعائي. يعمل هذا بشكل تآزري مع الاعتلال الوعائي الدقيق المزمن في CADASIL، وقد يحدث احتشاءات متعددة دون انخفاض ضغط الدم حتى في حالات COVID-19 الخفيفة.
أظهرت الفئران ذات الطفرة p.R90C زيادة في القابلية للانتشار القشري المثبط (CSD). ومع ذلك، يُلاحظ CSD أيضًا في نقص التروية الدماغية، لذا فهو ليس خاصًا بالصداع النصفي، ولا يمكن القول إن “الأورة” في CADASIL لها نفس آلية الصداع النصفي الخالص3). كما أُبلغ عن عدم وجود فرق في مستويات CGRP بين مرضى CADASIL الذين يعانون من الصداع النصفي والذين لا يعانون منه3).
7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
عوامل النمو المكونة للدم (SCF، G-CSF): أظهرت الدراسات على النماذج الحيوانية فوائد محتملة في المراحل الحادة والمزمنة من السكتة الدماغية الإقفارية 2).
دونيبيزيل: لم تظهر تجربة عشوائية محكومة شملت 168 شخصًا تحسنًا ملحوظًا في الخرف الوعائي2)، لكن تحليلات المجموعات الفرعية أشارت إلى تحسن في الوظائف التنفيذية، ولا تزال الأبحاث جارية.
سلسلة النيوروفيلامين الخفيفة (NfL): ترتفع بشكل ملحوظ لدى مرضى CADASIL، ويجري تطويرها كعلامة حيوية دموية للتنبؤ بنشاط المرض والتشخيص2).
OCT-A: يمكن تتبع التغيرات الدقيقة في الأوعية الدموية الشبكية بشكل غير جراحي، وقد أظهرت إمكاناتها كمؤشر لتقييم شدة CADASIL وفعالية العلاج5). تم الإبلاغ عن ارتباط كثافة الأوعية الدموية البقعية وسُمك الشبكية الداخلي بعدد الجوبات وسرعة المشي5).
موقع متغير NOTCH3 وشدة المرض: أظهرت الطفرات في مجالات EGFr 1-6 شدة أكبر ومعدل بقاء أقل مقارنة بمجالات EGFr 7-345)، مما يبشر بتطبيق الطب الشخصي بناءً على موقع الطفرة.
COVID-19 وهشاشة الأوعية الدموية الدماغية: تم التعرف على أهمية إدارة العدوى لدى مرضى CADASIL، ويوصى بمراقبة الأحداث العصبية خاصة بعد الإصابة بـCOVID-197).
Qهل من المحتمل تطوير علاج لـCADASIL في المستقبل؟
A
يتم دراسة العلاج الجيني الذي يستهدف إزالة NOTCH3 ECD في المرحلة التجريبية1). كما يتم النظر في عدة طرق مثل الحماية العصبية بواسطة عوامل النمو المكونة للدم، والتشخيص المبكر والتنبؤ بالنتائج باستخدام NfL2). لا يوجد علاج قياسي حاليًا، لكن الأبحاث تتقدم نحو الطب الشخصي بناءً على موقع الطفرة وتطوير وسائل مراقبة غير جراحية.
Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
