CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) — это аутосомно-доминантная церебральная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией. Это наследственное заболевание мелких сосудов головного мозга, вызванное мутацией гена NOTCH3 на хромосоме 19 (19q12), и считается наиболее распространенной известной причиной наследственного инсульта1).
Основными клиническими проявлениями являются мигрень с аурой, подкорковые ишемические инсульты, психиатрические симптомы и когнитивные нарушения. Кроме того, заболевание проявляется разнообразными офтальмологическими признаками, такими как зрительная аура, диплопия, осциллопсия и изменения сосудов сетчатки, что является нейроофтальмологической особенностью данного заболевания.
Распространенность, по данным исследования в Шотландии (Великобритания), составляет 4,15 на 100 000 человек, однако это может быть заниженной оценкой. С другой стороны, распространенность патогенных вариантов NOTCH3 в общей популяции составляет 3,4/1000, причем особенно высокая частота выявлена у азиатов2). Заболевание обычно начинается в среднем возрасте, а продолжительность после появления симптомов составляет около 20–25 лет. Наследование аутосомно-доминантное (частота передачи 50%), но также существуют спорадические мутации. Продолжительность жизни у мужчин меньше, чем у женщин, и у них наблюдается тенденция к более раннему развитию подкорковых инфарктов и снижению когнитивных функций.
QНасколько распространено заболевание CADASIL?
A
Исследование в Шотландии (Великобритания) сообщает о распространенности 4,15 на 100 000 человек, но это может быть заниженной оценкой. Распространенность патогенных вариантов NOTCH3 в общей популяции составляет 3,4/1000 2), и считается, что существует много бессимптомных носителей. Также было показано, что распространенность особенно высока среди азиатов.
Мигрень с аурой (МА) : наблюдается примерно у трети пациентов и часто является первым симптомом. Однако согласно ICHD-3 ее следует классифицировать отдельно от типичной МА как «головная боль, вызванная CADASIL» (код 6.8.1) 3). В крупной франко-немецкой когорте (n=378) у 59,3% пациентов с МА наблюдалась нетипичная или сложная аура, а у 19,7% была только аура без головной боли 3). У азиатов частота мигрени, как правило, ниже, чем в Европе 2).
Преходящая потеря зрения и позитивные зрительные феномены : могут быть первым симптомом.
Диплопия и осциллопсия : часто возникают как часть начальных симптомов.
Дизартрия, слабость конечностей, сенсорные нарушения : Клиническая картина может различаться при каждом рецидиве. Например, первый раз может проявляться дизартрией и слабостью конечностей, следующий — нечеткостью зрения, а затем — внезапными когнитивными нарушениями2).
Эпилептические припадки : возникают примерно у 10% пациентов, часто связаны с ишемическими поражениями4).
Острота зрения, поле зрения и зрачковый рефлекс : обычно остаются нормальными.
Изменения сосудов сетчатки : сужение артериол, образование оболочек (sheathing), артериовенозное перекрещивание (AV nicking), мягкие экссудаты могут наблюдаться. Часто бессимптомно. Окклюзия сосудов сетчатки встречается редко.
Данные щелевой лампы : раннее помутнение хрусталика, атрофия цилиарного тела (из-за вовлечения цилиарных артериол) были описаны.
Зрительный нерв : обычно нормальный, но также описаны бледность и атрофия.
Нейроофтальмологические находки
Нарушения движений глаз : замедление саккад, ограничение горизонтального взора, межъядерная офтальмоплегия (МЯО) могут наблюдаться.
Результаты ОКТ-А : В группе с инсультом в анамнезе макулярная сосудистая плотность поверхностного сосудистого сплетения сетчатки значительно снижена, а также уменьшена толщина внутренней сетчатки. Макулярная сосудистая плотность и толщина внутренней сетчатки положительно коррелируют со скоростью ходьбы и отрицательно коррелируют с количеством лакун5).
Когнитивные нарушения : Наиболее выражены нарушения исполнительных функций и скорости обработки информации, распространенность VCI составляет 39,8–47,7% (средний возраст 51 год)5).
QОтличается ли мигрень при CADASIL от обычной мигрени?
A
Головная боль при CADASIL классифицируется в ICHD-3 как «головная боль, обусловленная CADASIL» (код 6.8.1) среди вторичных головных болей3). Симптомы сенсорной, речевой и моторной ауры чрезмерно выражены, и у 59,3% наблюдаются атипичные или сложные ауры. Кроме того, аура может совпадать с ТИА (транзиторной ишемической атакой), поэтому нецелесообразно рассматривать ее как простую мигрень.
Причиной CADASIL является мутация гена NOTCH3. NOTCH3 кодирует трансмембранный рецептор с 34 EGF-подобными повторами, и мутации сосредоточены в экзонах 2–24 (домен EGFR). Преобладают мутации замены цистеина, что приводит к накоплению внеклеточного домена трансмембранного белка. В настоящее время сообщается о более чем 280 патогенных мутациях 2).
Тяжесть фенотипа варьирует в зависимости от места мутации. Мутации в доменах EGFr 1–6 более тяжелые и имеют более низкую выживаемость, чем мутации в EGFr 7–34, а при мутациях EGFr 7–34 существуют случаи с нормальной МРТ и отсутствием симптомов в возрасте 58 лет 5). В материковом Китае горячие точки сосредоточены в экзонах 3, 4, 11, 12, 13 и 14 6).
Сосудистые факторы риска: гипертония, гиперхолестеринемия, диабет и курение ухудшают инсульт и когнитивные нарушения.
Инфекция COVID-19: сообщения о случаях показывают, что инфекция SARS-CoV-2 ухудшает ауторегуляцию мозгового кровотока и может вызывать множественные инфаркты даже без снижения артериального давления 7).
Заболевание, подобное CADASIL (гетерозиготная мутация HTRA1), показывает сходные с CADASIL результаты МРТ головного мозга, но отсутствие отложений GOM полезно для дифференциации при биопсии кожи8).
МРТ головного мозга играет центральную роль в диагностике. Основные результаты следующие.
Гиперинтенсивность белого вещества (WMH) : начинается в полуовальном центре, затем распространяется на билатеральные височные полюса, наружную капсулу и мозолистое тело4). Отсутствие перивентрикулярных WMH заставляет заподозрить CADASIL4).
Лакунарные инфаркты и субкортикальные инфаркты : наблюдаются множественные.
Микрокровоизлияния : выявляются на SWI в базальных ганглиях, таламусе, стволе мозга и субкортикально6).
Особенности у азиатов : частота WMH передней височной доли может быть ниже, чем в западных странах4).
Генетическое тестирование NOTCH3 : золотой стандарт диагностики.
Биопсия кожи (электронная микроскопия) : обнаружение GOM (гранулярного осмиофильного вещества). При отрицательном результате GOM следует рассмотреть CADASIL-подобное заболевание (HTRA1)8).
Диагностические критерии: ① поражение белого вещества, включающее передний височный полюс, на МРТ/КТ, ② исключение лейкодистрофии, ③ доказательство мутации NOTCH3 и/или обнаружение GOM.
Шкала скрининга Пескини является показанием для рассмотрения генетического тестирования NOTCH3 при 15 баллах и выше 1). Основные пункты оценки приведены ниже.
Пункт
Баллы
Мигрень с аурой
3 балла
Перивентрикулярные WMH
5 баллов
Когнитивное снижение/деменция
3 балла
Лейкоэнцефалопатия
3 балла
Семейный анамнез в ≥2 поколениях
2 балла
Подкорковые инфаркты
2 балла
Начало заболевания в возрасте до 50 лет
2 балла
Легкие цепи нейрофиламентов (NfL) значительно повышены у пациентов с CADASIL, и они исследуются как перспективный биомаркер в крови2). OCT-A позволяет неинвазивно оценить плотность сосудов сетчатки и показал потенциал в качестве суррогатного маркера тяжести CADASIL5).
QОбязательно ли генетическое тестирование для диагностики CADASIL?
A
Генетическое тестирование гена NOTCH3 является золотым стандартом диагностики. Для скрининга полезна шкала Пескини; при сумме баллов 15 и выше следует рассмотреть генетическое тестирование1). Если генетическое тестирование не подтверждает диагноз, обнаружение GOM при биопсии кожи также может служить диагностическим основанием.
В настоящее время не существует радикального лечения CADASIL. Лечение в основном включает контроль сосудистых факторов риска, вторичную профилактику и симптоматическую терапию.
Сосудистый контроль
Контроль сосудистых факторов риска : Управление гипертонией, гиперхолестеринемией, диабетом и ожирением является приоритетным. Отказ от курения, контроль веса, физические упражнения и контроль уровня сахара в крови также важны2).
Антитромбоцитарная терапия : Используются аспирин или клопидогрел. Эффективность не доказана однозначно, но многие неврологи применяют их для вторичной профилактики1,2).
Статины : Используются для контроля липидов2).
Контроль симптомов
Когнитивные нарушения: Используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил. Однако РКИ с участием 168 человек не показало значительного улучшения при сосудистой деменции 2).
Эпилепсия: Применяются противоэпилептические препараты, такие как вальпроат натрия (начиная с 500 мг/сут) и окскарбазепин 4).
Мигрень: Преимущественно симптоматическое лечение. Поскольку «ауры» при CADASIL необходимо дифференцировать с ТИА, выбор препаратов для лечения мигрени должен быть осторожным 3).
Применение внутривенного тромболизиса (алтеплаза 0,9 мг/кг) при остром ишемическом инсульте является спорным.
Консенсус EAN 2020: Тромболитическая терапия не рекомендуется при лакунарных инфарктах при CADASIL 1).
Новые рекомендации ESO: Нет убедительных доказательств того, что следует избегать внутривенного введения тромболитика (IV-tPA) при легком инсульте1).
В 5 случаях (включая 2 из данного отчета), собранных в систематическом обзоре, не было отмечено геморрагических осложнений1).
QСуществует ли эффективное лечение CADASIL?
A
В настоящее время радикального лечения не существует. Основой терапии являются контроль сосудистых факторов риска (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение и др.) и симптоматическое лечение1,2). При когнитивных нарушениях применяются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, при эпилепсии — противоэпилептические препараты, однако ни один из них не является радикальным лечением.
Мутация NOTCH3 → накопление внеклеточного домена (ECD) → незрелость и структурные дефекты гладкомышечных клеток → образование GOM (гранулярного осмиофильного вещества). GOM в основном состоит из ECD NOTCH3 и откладывается вблизи гладкомышечных клеток1). Сосудистая стенка подвергается артериальному стенозу, фиброзу и дегенерации гладких мышц, что снижает цереброваскулярную реактивность (ауторегуляцию).
Утолщение стенки не обязательно коррелирует с уменьшением диаметра просвета; считается, что нарушение цереброваскулярной реактивности является основной причиной ишемии и поражений головного мозга1). Хроническая ишемия индуцирует апоптоз клеток, что приводит к корковой атрофии и деменции. При мутациях с усилением функции транскрипция гена может поддерживаться на уровне дикого типа.
Aghetti и соавт. (2024) сообщили о пограничных инфарктах головного мозга после инфекции COVID-19 у 3 пациентов с CADASIL (всего 10 случаев, включая 7 ранее описанных)7). SARS-CoV-2 вызывает повреждение эндотелия через ACE2 и образование микротромбов за счет высвобождения vWF и фибриногена, нарушая контроль сосудистого тонуса. Это действует синергично с хронической микроангиопатией при CADASIL, что может приводить к множественным инфарктам без снижения артериального давления даже при легкой форме COVID-19.
У мышей с мутацией p.R90C показана повышенная чувствительность к корковой распространяющейся депрессии (КРД). Однако КРД наблюдается также при церебральной ишемии, поэтому она не специфична для мигрени, и «ауры» при CADASIL нельзя считать имеющими тот же механизм, что и чистая мигрень3). Также сообщается, что уровни CGRP не различаются у пациентов с CADASIL с мигренью и без нее3).
7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)
Генная терапия, направленная на удаление или сайленсинг внеклеточного домена NOTCH3 (NOTCH3 ECD), исследуется на экспериментальном уровне1). В настоящее время она еще не достигла клинического применения.
Гемопоэтические факторы роста (SCF, G-CSF) : На животных моделях были показаны потенциальные преимущества в острой и хронической фазе ишемического инсульта2).
Донепезил : РКИ с участием 168 человек не показало значительного улучшения сосудистой деменции2), однако в некоторых подгрупповых анализах сообщалось об улучшении исполнительных функций, и исследования продолжаются.
Легкие цепи нейрофиламентов (NfL) : значительно повышены у пациентов с CADASIL, разрабатываются как биомаркер активности заболевания и прогноза в крови2).
OCT-A : неинвазивное отслеживание микрососудистых изменений сетчатки, потенциал для оценки тяжести CADASIL и как показатель эффективности лечения5). Плотность макулярных сосудов и толщина внутренней сетчатки коррелируют с количеством лакун и скоростью ходьбы5).
Положение варианта NOTCH3 и тяжесть : мутации в доменах EGFr 1–6 более тяжелые и связаны с более низкой выживаемостью, чем в EGFr 7–345), что открывает возможности для персонализированной медицины на основе положения мутации.
COVID-19 и цереброваскулярная уязвимость : признана важность управления инфекциями у пациентов с CADASIL, особенно рекомендуется мониторинг неврологических событий после инфекции COVID-197).
QВозможно ли, что в будущем будет разработано лечение CADASIL?
A
Генная терапия, направленная на удаление NOTCH3 ECD, изучается на экспериментальной стадии1). Также рассматриваются несколько подходов, включая нейропротекцию с помощью гемопоэтических факторов роста, раннюю диагностику и прогнозирование с использованием NfL2). В настоящее время стандартного лечения не существует, но ведутся исследования в направлении персонализированной медицины на основе локализации мутации и создания неинвазивных методов мониторинга.
Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
