แง่มุมทางประสาทจักษุวิทยาของ CADASIL

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

สาระสำคัญของโรคนี้

• CADASIL เป็นสาเหตุทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดของโรคหลอดเลือดสมอง เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน NOTCH3
• แสดงอาการทางจักษุวิทยาหลายอย่าง เช่น ออร่าทางสายตา การเห็นภาพซ้อน การเห็นภาพสั่นไหว และการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดจอประสาทตา
• อาการคล้ายไมเกรนมักเป็นอาการแรก แต่จัดเป็นปวดศีรษะทุติยภูมิ ซึ่งแตกต่างจากไมเกรนทั่วไป
• มาตรฐานทองคำในการวินิจฉัยคือการตรวจยีน NOTCH3 และการตรวจพบ GOM (สารเม็ดที่ชอบออสเมียม) จากการตัดชิ้นเนื้อผิวหนังก็มีประโยชน์เช่นกัน
• ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาด การจัดการปัจจัยเสี่ยงทางหลอดเลือดและการรักษาตามอาการเป็นหลักของการรักษา
• OCT-A (การตรวจหลอดเลือดด้วยแสงคลื่นความถี่สูง) กำลังได้รับความสนใจในฐานะวิธีการติดตามความรุนแรงของโรคแบบไม่รุกล้ำ
• การวินิจฉัยความบกพร่องทางการรู้คิดและโรคหลอดเลือดสมองที่ล่าช้าอาจทำให้สูญเสียการทำงานอย่างรุนแรง ในขณะที่การจัดการหลอดเลือดตั้งแต่เนิ่นๆ สามารถชะลอการดำเนินโรคได้

1. แง่มุมทางประสาทจักษุวิทยาของ CADASIL คืออะไร?

CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) เป็นโรคหลอดเลือดแดงสมองที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่นร่วมกับภาวะสมองขาดเลือดใต้เยื่อหุ้มสมองและเม็ดเลือดขาวผิดปกติ เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน NOTCH3 บนโครโมโซมที่ 19 (19q12) เป็นโรคหลอดเลือดสมองเล็กที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม และถือเป็นสาเหตุทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดของโรคหลอดเลือดสมองที่ทราบในปัจจุบัน ¹⁾.

อาการทางคลินิกหลัก ได้แก่ ไมเกรนที่มีอาการนำ โรคหลอดเลือดสมองตีบใต้เยื่อหุ้มสมอง อาการทางจิต และความบกพร่องทางสติปัญญา นอกจากนี้ โรคนี้ยังมีอาการทางจักษุวิทยาที่หลากหลาย เช่น อาการนำทางสายตา การเห็นภาพซ้อน การเห็นภาพสั่นไหว และการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดจอประสาทตา ซึ่งเป็นลักษณะทางประสาทจักษุวิทยาของโรคนี้

รายงานความชุกจากการศึกษาในสกอตแลนด์ สหราชอาณาจักร อยู่ที่ 4.15 ต่อ 100,000 คน แต่อาจมีการประเมินต่ำเกินไป ในทางกลับกัน อัตราการมีพาหะของตัวแปรก่อโรค NOTCH3 ในประชากรทั่วไปคือ 3.4 ต่อ 1,000 คน และพบว่ามีความถี่สูงเป็นพิเศษในคนเอเชีย²⁾ การเริ่มป่วยมักอยู่ในวัยกลางคน และระยะเวลาของโรคหลังจากมีอาการประมาณ 20-25 ปี การถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ (อัตราการถ่ายทอด 50%) แต่ก็มีการกลายพันธุ์แบบประปรายเช่นกัน ผู้ชายมีอายุขัยสั้นกว่าผู้หญิง และมีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะสมองขาดเลือดใต้เยื่อหุ้มสมองและการเสื่อมถอยของความรู้ความเข้าใจเร็วกว่า

Q โรค CADASIL พบได้บ่อยแค่ไหน?

A

รายงานความชุกจากการศึกษาในสกอตแลนด์ สหราชอาณาจักร อยู่ที่ 4.15 ต่อ 100,000 คน แต่อาจมีการประเมินต่ำเกินไป อัตราการมีพาหะของตัวแปรก่อโรค NOTCH3 ในประชากรทั่วไปคือ 3.4 ต่อ 1,000 คน²⁾ และเชื่อว่ามีพาหะที่ไม่มีอาการจำนวนมาก อัตราการมีพาหะยังพบว่าสูงเป็นพิเศษในคนเอเชีย

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้

• ไมเกรนที่มีออร่า (MA): พบในประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วย และมักเป็นอาการแรก อย่างไรก็ตาม ตาม IHCD-3 ควรจัดประเภทแยกจากไมเกรนทั่วไปเป็น “อาการปวดศีรษะจาก CADASIL” (รหัส 6.8.1)³⁾ ในการศึกษาแบบกลุ่มใหญ่จากฝรั่งเศสและเยอรมนี (n=378) ผู้ป่วย MA 59.3% มีออร่าผิดปกติหรือซับซ้อน และ 19.7% มีเฉพาะออร่าโดยไม่มีอาการปวดศีรษะ³⁾ ความถี่ของไมเกรนมีแนวโน้มต่ำกว่าในคนเอเชียเมื่อเทียบกับคนยุโรป²⁾
• การสูญเสียการมองเห็นชั่วคราวและปรากฏการณ์ทางสายตาเชิงบวก: อาจเป็นอาการเริ่มแรกได้
• ภาพซ้อนและการเห็นภาพสั่นไหว: เกิดขึ้นบ่อยครั้งเป็นส่วนหนึ่งของอาการเริ่มแรก
• การพูดไม่ชัด แขนขาอ่อนแรง ความรู้สึกผิดปกติ: อาจแสดงลักษณะทางคลินิกที่แตกต่างกันในแต่ละครั้งที่กลับเป็นซ้ำ ตัวอย่างเช่น ครั้งแรกอาจเป็นการพูดไม่ชัดและแขนขาอ่อนแรง ครั้งต่อไปอาจตามัว แล้วตามด้วยความบกพร่องทางสติปัญญาอย่างกะทันหัน²⁾
• อาการชักจากโรคลมชัก: เกิดขึ้นในผู้ป่วยประมาณ 10% มักเกี่ยวข้องกับรอยโรคขาดเลือด⁴⁾

อาการแสดงทางคลินิก

อาการแสดงทางจักษุวิทยา

การมองเห็น ลานสายตา และรีเฟล็กซ์รูม่านตาต่อแสง: โดยปกติจะคงที่ปกติ

การเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดจอตา: อาจพบการตีบของหลอดเลือดแดงเล็ก การมีปลอกหุ้ม (sheathing) ปรากฏการณ์หลอดเลือดแดง-ดำไขว้กัน (AV nicking) และจุดขาวนิ่ม (soft exudate) ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ การอุดตันของหลอดเลือดจอตาพบได้น้อย

ผลการตรวจด้วยกล้องส่องหลอดไฟ (Slit lamp): มีรายงานการขุ่นของเลนส์ตาตั้งแต่ระยะแรก และการฝ่อของซิลิอารีบอดี (เนื่องจากการเกี่ยวข้องของหลอดเลือดแดงเล็กซิลิอารี)

ประสาทตา: โดยปกติปกติ แต่มีรายงานการซีดและการฝ่อ

ผลตรวจทางประสาทจักษุวิทยา

ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวลูกตา: อาจพบการเคลื่อนไหวแบบกระตุก (saccade) ช้าลง การจำกัดการมองในแนวราบ และอัมพาตกล้ามเนื้อตาระหว่างนิวเคลียส (INO)

ผล OCT-A: ในกลุ่มที่มีประวัติโรคหลอดเลือดสมอง ความหนาแน่นของหลอดเลือดจอประสาทตาชั้นผิวบริเวณจอตา (macular vascular density) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และความหนาของจอประสาทตาชั้นในก็ลดลงด้วย ความหนาแน่นของหลอดเลือดจอตาและความหนาของจอประสาทตาชั้นในมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความเร็วในการเดิน และมีความสัมพันธ์เชิงลบกับจำนวนรอยโรคแบบลาคูนาร์⁵⁾.

ความบกพร่องทางการรู้คิด: ความบกพร่องของหน้าที่บริหารและความเร็วในการประมวลผลเด่นชัดที่สุด และรายงานความชุกของ VCI อยู่ที่ 39.8–47.7% (อายุเฉลี่ย 51 ปี)⁵⁾.

Q ไมเกรนใน CADASIL เหมือนกับไมเกรนทั่วไปหรือไม่?

A

อาการปวดศีรษะใน CADASIL จัดอยู่ใน ICHD-3 ว่าเป็น “อาการปวดศีรษะจาก CADASIL” (รหัส 6.8.1) ในกลุ่มอาการปวดศีรษะทุติยภูมิ³⁾ อาการนำแบบประสาทรับความรู้สึก ภาษา และการเคลื่อนไหวแสดงออกมากเกินไป และ 59.3% มีอาการนำแบบผิดปกติหรือซับซ้อน นอกจากนี้ อาการนำอาจซ้อนทับกับภาวะขาดเลือดชั่วคราว (TIA) ดังนั้นจึงไม่เหมาะสมที่จะรักษาเป็นเพียงไมเกรนธรรมดา

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

พื้นฐานทางพันธุกรรม

สาเหตุของ CADASIL คือการกลายพันธุ์ของยีน NOTCH3 ยีน NOTCH3 เข้ารหัสตัวรับผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ที่มี EGF-like repeats 34 ครั้ง และการกลายพันธุ์จะกระจุกตัวในเอ็กซอน 2–24 (โดเมน EGFR) การกลายพันธุ์หลักคือการแทนที่ซิสเทอีน ซึ่งทำให้เกิดการสะสมของโดเมนนอกเซลล์ของโปรตีนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ มีรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 280 ชนิด ²⁾.

ความรุนแรงของฟีโนไทป์แตกต่างกันไปตามตำแหน่งของการกลายพันธุ์ การกลายพันธุ์ในโดเมน EGFr 1–6 รุนแรงกว่าการกลายพันธุ์ใน EGFr 7–34 โดยมีอัตราการรอดชีวิตต่ำกว่า ในขณะที่การกลายพันธุ์ EGFr 7–34 มีกรณีที่ MRI ปกติและไม่มีอาการเมื่ออายุ 58 ปี ⁵⁾ ในจีนแผ่นดินใหญ่ จุดร้อนกระจุกตัวในเอ็กซอน 3, 4, 11, 12, 13, 14 ⁶⁾.

ปัจจัยเสี่ยงและปัจจัยพยากรณ์โรคที่แย่ลง

• ปัจจัยเสี่ยงทางหลอดเลือด: ความดันโลหิตสูง ไขมันในเลือดสูง เบาหวาน และการสูบบุหรี่ทำให้โรคหลอดเลือดสมองและการเสื่อมของความรู้ความเข้าใจแย่ลง
• การติดเชื้อ COVID-19: รายงานผู้ป่วยแสดงให้เห็นว่าการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ทำให้การควบคุมอัตโนมัติของการไหลเวียนเลือดในสมองแย่ลง และอาจกระตุ้นให้เกิดภาวะกล้ามเนื้อสมองตายหลายแห่งแม้ไม่มีความดันโลหิตต่ำ ⁷⁾.

การวินิจฉัยแยกโรค

ด้านล่างนี้คือโรคหลักที่ต้องแยกความแตกต่าง

ชื่อโรค	รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม	การสะสมของ GOM	จุดที่ใช้แยก
CARASIL	ถ่ายทอดแบบด้อยบนออโตโซม	ไม่มี	การกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสของ HTRA1, เริ่มมีอาการอายุน้อย, ผมร่วงและปวดหลัง
โรคคล้าย CADASIL (การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสของ HTRA1)	ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์	ไม่มี	เริ่มมีอาการช้ากว่า CADASIL8)
โรคฟาบรี	ถ่ายทอดทางโครโมโซม X	—	การขาดเอนไซม์อัลฟากาแลกโตซิเดส เอ

โรคคล้าย CADASIL (การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสของ HTRA1) แสดงผล MRI สมองคล้ายกับ CADASIL แต่การไม่มีคราบ GOM มีประโยชน์ในการแยกความแตกต่างโดยการตรวจชิ้นเนื้อผิวหนัง ⁸⁾.

ข้อควรระวังในชีวิตประจำวัน

การจัดการปัจจัยเสี่ยงทางหลอดเลือด (ความดันโลหิตสูง คอเลสเตอรอลสูง การสูบบุหรี่ โรคอ้วน ระดับน้ำตาลในเลือดสูง) เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดในปัจจุบันในการชะลอการดำเนินของโรคหลอดเลือดสมองและการเสื่อมถอยของความรู้ความเข้าใจใน CADASIL โปรดดูแลทางการแพทย์อย่างสม่ำเสมอและเลิกสูบบุหรี่

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจภาพสมอง

MRI สมอง มีบทบาทสำคัญในการวินิจฉัย ผลการตรวจหลักมีดังนี้

• รอยโรคความเข้มสูงของสารสีขาว (WMH): เริ่มแรกจาก centrum semiovale และขยายไปยังขั้วขมับทั้งสองข้าง, external capsule, และ corpus callosum⁴⁾. การไม่มี WMH บริเวณ periventricular ทำให้สงสัยการวินิจฉัย CADASIL⁴⁾.
• ภาวะสมองขาดเลือดแบบลาคูนาร์และใต้เยื่อหุ้มสมอง: พบได้หลายจุด
• เลือดออกขนาดเล็ก: ตรวจพบที่ basal ganglia, thalamus, brainstem, และ subcortex ใน SWI⁶⁾.
• ลักษณะเฉพาะของคนเอเชีย: ความถี่ของ WMH ที่กลีบขมับส่วนหน้าอาจต่ำกว่าชาวตะวันตก⁴⁾.

การตรวจทางพันธุกรรมและพยาธิวิทยา

• การตรวจยีน NOTCH3: มาตรฐานทองคำในการวินิจฉัย
• การตรวจชิ้นเนื้อผิวหนัง (กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน): การตรวจหา GOM (สารที่ชอบออสเมียมแบบเม็ด) หาก GOM เป็นลบ ให้พิจารณาโรคคล้าย CADASIL (HTRA1) ⁸⁾.
• เกณฑ์การวินิจฉัย: ① รอยโรคของเนื้อขาวที่เกี่ยวข้องกับขั้วขมับด้านหน้าในการตรวจ MRI/CT, ② การแยกโรคเม็ดเลือดขาวเสื่อม, ③ หลักฐานการกลายพันธุ์ของ NOTCH3 และ/หรือการตรวจพบ GOM.

การคัดกรองและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพใหม่

แบบประเมินคัดกรอง Pescini เป็นตัวบ่งชี้เพื่อพิจารณาการตรวจยีน NOTCH3 เมื่อคะแนน ≥15 ¹⁾ รายการคะแนนหลักแสดงไว้ด้านล่าง

รายการ	คะแนน
ไมเกรนที่มีออร่า	3 คะแนน
WMH ส่วนปลาย	5 คะแนน
การเสื่อมของสมรรถภาพทางปัญญา/ภาวะสมองเสื่อม	3 คะแนน
โรคสมองขาวเสื่อม	3 คะแนน
ประวัติครอบครัว ≥2 รุ่น	2 คะแนน
สมองขาดเลือดใต้เยื่อหุ้มสมอง	2 คะแนน
เริ่มมีอาการก่อนอายุ 50 ปี	2 คะแนน

นิวโรฟิลาเมนต์สายเบา (NfL) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย CADASIL และกำลังถูกวิจัยในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในเลือดที่มีศักยภาพ²⁾ OCT-A สามารถประเมินความหนาแน่นของหลอดเลือดจอประสาทตาแบบไม่รุกราน และแสดงศักยภาพในการเป็นตัวบ่งชี้แทนความรุนแรงของ CADASIL⁵⁾

Q การตรวจทางพันธุกรรมจำเป็นสำหรับการวินิจฉัย CADASIL หรือไม่?

A

การตรวจยีน NOTCH3 เป็นมาตรฐานทองคำในการวินิจฉัย แบบประเมิน Pescini มีประโยชน์ในการคัดกรอง และพิจารณาตรวจทางพันธุกรรมเมื่อคะแนน ≥15¹⁾ หากการตรวจทางพันธุกรรมไม่สามารถยืนยันได้ การตรวจพบ GOM โดยการตัดชิ้นเนื้อผิวหนังสามารถเป็นหลักฐานในการวินิจฉัยได้

5. วิธีการรักษามาตรฐาน

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาดสำหรับ CADASIL การรักษามุ่งเน้นไปที่การจัดการปัจจัยเสี่ยงทางหลอดเลือด การป้องกันทุติยภูมิ และการรักษาตามอาการ

การจัดการหลอดเลือด

การควบคุมปัจจัยเสี่ยงทางหลอดเลือด: การจัดการความดันโลหิตสูง ไขมันในเลือดสูง เบาหวาน และโรคอ้วนเป็นสิ่งสำคัญที่สุด การเลิกบุหรี่ การควบคุมน้ำหนัก การออกกำลังกาย และการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดก็มีความสำคัญเช่นกัน²⁾

การรักษาด้วยยาต้านเกล็ดเลือด: ใช้แอสไพรินหรือโคลพิโดเกรล ยังไม่มีการพิสูจน์ประสิทธิภาพอย่างชัดเจน แต่แพทย์ระบบประสาทหลายคนใช้เป็นยาป้องกันทุติยภูมิ^1,2)

สแตติน: ใช้สำหรับจัดการไขมัน²⁾

การจัดการอาการ

ความบกพร่องทางสติปัญญา: ใช้ยา inhibitors of acetylcholinesterase เช่น donepezil อย่างไรก็ตาม RCT ใน 168 คนไม่พบการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญในภาวะสมองเสื่อมจากหลอดเลือด ²⁾.

โรคลมชัก: ใช้ยากันชัก เช่น sodium valproate (เริ่ม 500 มก./วัน) และ oxcarbazepine ⁴⁾.

ไมเกรน: การรักษาตามอาการเป็นหลัก เนื่องจาก “aura” ใน CADASIL ต้องแยกจาก TIA การเลือกยาไมเกรนจึงต้องระมัดระวัง ³⁾.

การรักษาด้วยการละลายลิ่มเลือดในโรคหลอดเลือดสมองเฉียบพลัน

การใช้ IV-tPA (alteplase 0.9 มก./กก.) ในโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดเฉียบพลันยังเป็นที่ถกเถียง

• ฉันทามติ EAN 2020: ไม่แนะนำการรักษาด้วยการละลายลิ่มเลือดสำหรับ lacunar infarction ใน CADASIL ¹⁾.
• แนวทางใหม่ของ ESO: ไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนในการหลีกเลี่ยง IV-tPA ในโรคหลอดเลือดสมองชนิดไม่รุนแรง¹⁾.
• ใน 5 รายที่รวบรวมจากการทบทวนอย่างเป็นระบบ (รวม 2 รายจากรายงานนี้) ไม่พบภาวะแทรกซ้อนเลือดออก¹⁾.

ข้อควรระวังในการรักษา

ใน CADASIL มักพบเลือดออกเล็กน้อยหลายจุด จึงต้องพิจารณาอย่างรอบคอบในการใช้ยาละลายลิ่มเลือดในโรคหลอดเลือดสมองเฉียบพลัน ฉันทามติ EAN 2020 ไม่แนะนำให้ใช้ tPA ในภาวะสมองขาดเลือดแบบลาคูนาร์¹⁾ ยาต้านเกล็ดเลือดก็ยังไม่มีประสิทธิภาพที่พิสูจน์ได้ ควรปรึกษาผู้เชี่ยวชาญก่อนใช้

Q มีวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับ CADASIL หรือไม่?

A

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาด การดูแลมุ่งเน้นที่การควบคุมปัจจัยเสี่ยงทางหลอดเลือด (ความดันโลหิตสูง คอเลสเตอรอลสูง การสูบบุหรี่ ฯลฯ) และการรักษาตามอาการ^1,2) ยายับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสใช้สำหรับความบกพร่องทางสติปัญญา และยาต้านชักสำหรับโรคลมชัก แต่ไม่ใช่การรักษาที่ต้นเหตุ

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

รอยโรคในสมองใน CADASIL คือโรคสมองจากภาวะขาดเลือดเรื้อรังและการสะสมของเนื้อตายหลายแห่ง

การเสื่อมของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและการสร้าง GOM

การกลายพันธุ์ของ NOTCH3 → การสะสมของโดเมนนอกเซลล์ (ECD) → ความบกพร่องในการเจริญเติบโตและโครงสร้างของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ → การเกิด GOM (สารที่ชอบออสเมียมแบบเม็ด) GOM ประกอบด้วย NOTCH3 ECD เป็นหลักและสะสมใกล้เซลล์กล้ามเนื้อเรียบ ¹⁾ ผนังหลอดเลือดเกิดการตีบตันของหลอดเลือดแดง พังผืดของกล้ามเนื้อเรียบ และเสื่อมสภาพ ทำให้ปฏิกิริยาของหลอดเลือดสมอง (การควบคุมอัตโนมัติ) ลดลง

ความหนาของผนังหลอดเลือดไม่จำเป็นต้องสัมพันธ์กับการลดลงของเส้นผ่านศูนย์กลางของลูเมน และเชื่อว่าความผิดปกติของการตอบสนองของหลอดเลือดสมองเป็นสาเหตุหลักของภาวะขาดเลือดและรอยโรคในสมอง¹⁾ ภาวะขาดเลือดเรื้อรังกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์ นำไปสู่การฝ่อของคอร์เทกซ์และภาวะสมองเสื่อม ในกรณีกลายพันธุ์แบบ gain-of-function การถอดรหัสยีนอาจยังคงอยู่ในระดับปกติ

ความสัมพันธ์กับ COVID-19

Aghetti และคณะ (2024) รายงานผู้ป่วย CADASIL 3 รายที่มีภาวะสมองขาดเลือดบริเวณขอบเขตหลังการติดเชื้อ COVID-19 (รวม 10 รายจากที่รายงานก่อนหน้านี้ 7 ราย)⁷⁾. SARS-CoV-2 เหนี่ยวนำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์บุผนังหลอดเลือดผ่าน ACE2 และการเกิดลิ่มเลือดขนาดเล็กจากการปล่อย vWF และไฟบริโนเจน ทำให้การควบคุมโทนัสของหลอดเลือดล้มเหลว สิ่งนี้ทำงานร่วมกันกับโรคหลอดเลือดเล็กเรื้อรังของ CADASIL และอาจเกิดภาวะสมองขาดเลือดหลายแห่งโดยไม่มีความดันโลหิตต่ำแม้ใน COVID-19 ที่ไม่รุนแรง

กลไกของอาการคล้ายไมเกรน

หนูกลายพันธุ์ p.R90C แสดงความไวต่อการแพร่กระจายคลื่นซึมเศร้าของเยื่อหุ้มสมอง (CSD) ที่เพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม CSD ยังพบได้ในภาวะสมองขาดเลือด ดังนั้นจึงไม่จำเพาะต่อไมเกรน และ “ออร่า” ใน CADASIL ไม่สามารถกล่าวได้ว่ามีกลไกเดียวกันกับไมเกรนแท้³⁾ นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าไม่มีความแตกต่างของระดับ CGRP ระหว่างผู้ป่วย CADASIL ที่มีและไม่มีไมเกรน³⁾

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะการวิจัย)

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่านอย่างละเอียด

เนื้อหาต่อไปนี้อยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิกในปัจจุบัน และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับความก้าวหน้าทางการแพทย์ในอนาคต

การบำบัดด้วยยีนและการกำหนดเป้าหมายระดับโมเลกุล

การบำบัดด้วยยีนเพื่อกำจัดหรือทำให้ NOTCH3 ECD เงียบกำลังถูกศึกษาในระยะทดลอง¹⁾ ปัจจุบันยังไม่ถึงขั้นนำไปใช้ทางคลินิก

ตัวเลือกการรักษาใหม่ที่อยู่ระหว่างการวิจัย

• ปัจจัยการเจริญเติบโตของเม็ดเลือด (SCF, G-CSF): ในการศึกษาในสัตว์ทดลอง พบว่ามีประโยชน์ที่เป็นไปได้ในระยะเฉียบพลันถึงเรื้อรังของโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด ²⁾.
• โดเนพีซิล: การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมในผู้เข้าร่วม 168 คนไม่พบการปรับปรุงที่มีนัยสำคัญในภาวะสมองเสื่อมจากหลอดเลือด²⁾ แต่การวิเคราะห์กลุ่มย่อยรายงานการปรับปรุงการทำงานของผู้บริหาร และยังคงมีการวิจัยอย่างต่อเนื่อง

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและการติดตามแบบไม่รุกราน

• สายเบาของนิวโรฟิลาเมนต์ (NfL): เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย CADASIL กำลังถูกพัฒนาเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในเลือดสำหรับกิจกรรมของโรคและการพยากรณ์โรค²⁾.
• OCT-A: สามารถติดตามการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดขนาดเล็กในจอประสาทตาแบบไม่รุกราน และแสดงศักยภาพเป็นตัวบ่งชี้ในการประเมินความรุนแรงของ CADASIL และประสิทธิภาพการรักษา⁵⁾ ความหนาแน่นของหลอดเลือดในจุดรับภาพและความหนาของจอประสาทตาชั้นในรายงานว่าสัมพันธ์กับจำนวนลาคูนและความเร็วในการเดิน⁵⁾.

งานวิจัยเกี่ยวกับการพยากรณ์โรค

• ตำแหน่งของตัวแปร NOTCH3 และความรุนแรง: การกลายพันธุ์ในโดเมน EGFr 1-6 แสดงความรุนแรงมากกว่าและอัตราการรอดชีวิตต่ำกว่าเมื่อเทียบกับ EGFr 7-34⁵⁾ สัญญาว่าจะนำไปประยุกต์ใช้การแพทย์เฉพาะบุคคลตามตำแหน่งการกลายพันธุ์
• COVID-19 และความเปราะบางของหลอดเลือดสมอง: ความสำคัญของการจัดการการติดเชื้อในผู้ป่วย CADASIL ได้รับการยอมรับ และแนะนำให้ติดตามเหตุการณ์ทางระบบประสาท โดยเฉพาะหลังการติดเชื้อ COVID-19⁷⁾.

Q มีความเป็นไปได้ที่จะพัฒนาการรักษาสำหรับ CADASIL ในอนาคตหรือไม่?

A

การบำบัดด้วยยีนที่มุ่งกำจัด NOTCH3 ECD กำลังถูกศึกษาในระยะทดลอง¹⁾ นอกจากนี้ยังมีการพิจารณาแนวทางหลายอย่าง เช่น การปกป้องระบบประสาทโดยปัจจัยการเจริญเติบโตของเม็ดเลือด การวินิจฉัยระยะแรกและการพยากรณ์โรคโดยใช้ NfL²⁾ ปัจจุบันยังไม่มีการรักษามาตรฐาน แต่งานวิจัยกำลังก้าวหน้าไปสู่การแพทย์เฉพาะบุคคลตามตำแหน่งของการกลายพันธุ์และการพัฒนาวิธีการติดตามแบบไม่รุกราน

8. เอกสารอ้างอิง

1. Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
2. Wu S, Zhao N, Sun T, Cui F, Sun X, Lin J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) with multiple different onset forms of frequent recurrent attacks: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(11):e37563. doi:10.1097/MD.0000000000037563. PMID:38489688; PMCID:PMC10939672.
3. Wang YF. Is migraine a common manifestation of CADASIL — Cons. J Headache Pain. 2025;26:65. doi:10.1186/s10194-025-01981-w.
4. Pan L, Chen Y, Zhao S. Recurrent generalized seizures as the prominent manifestation in a patient with CADASIL: a case report and literature review. BMC Neurol. 2022;22:375. doi:10.1186/s12883-022-02889-7.
5. Gailani G, Robertson NP. Clinical patterns in CADASIL. J Neurol. 2022;269:4575-4577. doi:10.1007/s00415-022-11261-1.
6. Liu J, Zhang Q, Wang Q, Luan S, Dong X, Cao H, et al. A case of CADASIL caused by NOTCH3 c.512_605delinsA heterozygous mutation. Journal of clinical laboratory analysis. 2021;35(11):e24027. doi:10.1002/jcla.24027. PMID:34558736; PMCID:PMC8605158.
7. Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
8. Cao H, Liu J, Tian W, Ji X, Wang Q, Luan S, Dong X, Dong H.. A novel heterozygous HTRA1 mutation in an Asian family with CADASIL-like disease. J Clin Lab Anal. 2022;36(2):e24174. doi:10.1002/jcla.24174. PMID:34951056; PMCID:PMC8841136.