眼科檢查所見
視力、視野、對光反射：通常保持正常。
視網膜血管變化：可見小動脈狹窄、鞘形成、動靜脈交叉現象（AV nicking）和軟性白斑。多無症狀。視網膜血管閉塞罕見。
裂隙燈檢查：已有早期水晶體混濁和睫狀體萎縮（由於睫狀小動脈受累）的報告。
視神經：通常正常，但也有蒼白和萎縮的報告。
CADASIL的神經眼科方面
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. CADASIL的神經眼科方面是什麼？
Section titled “1. CADASIL的神經眼科方面是什麼？”CADASIL（伴有皮質下梗塞及白質腦病變的體染色體顯性遺傳性腦動脈病變）是一種伴有皮質下梗塞及白質腦病變的體染色體顯性遺傳性腦動脈病變。它是由第19號染色體（19q12）上的NOTCH3基因突變引起的遺傳性腦小血管疾病，被認為是目前已知最常見的遺傳性腦中風原因1)。
主要臨床症狀包括先兆性偏頭痛、皮質下缺血性腦中風、精神症狀及認知功能障礙。此外，該疾病的神經眼科特徵表現為多種眼科徵象，如視覺先兆、複視、振動幻視及視網膜血管變化。
盛行率在蘇格蘭的一項研究中報告為每10萬人4.15例，但可能被低估。另一方面，一般人口中NOTCH3致病性變異的帶因率為3.4/1000，亞洲人的頻率尤其高2)。發病通常在中年，症狀出現後的病程約為20-25年。體染色體顯性遺傳（傳遞率50%），但也存在散發性突變。男性的預期壽命比女性短，且傾向於更早出現皮質下梗塞和認知功能下降。
Q
CADASIL有多常見？
A
蘇格蘭的一項研究報告盛行率為每10萬人4.15例，但可能被低估。一般人口中NOTCH3致病性變異帶因率為3.4/10002)，認為存在許多無症狀帶因者。亞洲人的帶因率尤其高。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”- 先兆性偏頭痛（MA）：約1/3的患者出現，常為首發症狀。但根據ICHD-3，應將其與普通MA分開分類為「CADASIL引起的頭痛」（代碼6.8.1）3)。在法國-德國大型隊列（n=378）中，59.3%的MA患者出現非典型或複雜先兆，19.7%僅有先兆而無頭痛3)。與歐洲人相比，亞洲人的偏頭痛頻率較低2)。
- 暫時性視力喪失及陽性視覺現象：可為初始症狀。
- 複視與振動幻視：作為初期症狀的一部分頻繁發生。
- 構音障礙、肢體無力、感覺異常：每次復發可能呈現不同的臨床表現。例如，首次發作可能表現為構音障礙和肢體無力，下一次可能表現為視力模糊，之後可能表現為突發性認知功能障礙2)。
- 癲癇發作：約10%的患者出現，多與缺血性病變相關4)。
神經眼科表現
Q
CADASIL的偏頭痛與一般偏頭痛相同嗎？
A
CADASIL中的頭痛在ICHD-3中被歸類為繼發性頭痛，即「由CADASIL引起的頭痛」（代碼6.8.1）3)。前驅症狀中感覺性、語言性和運動性前驅過度表現，59.3%表現為非典型或複雜型前驅。此外，由於前驅可能與TIA（短暫性腦缺血發作）重疊，因此將其視為單純偏頭痛是不合適的。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”CADASIL的病因是NOTCH3基因突變。NOTCH3編碼一個含有34個EGF樣重複序列的跨膜受體，突變集中在外顯子2~24（EGFR結構域）。以半胱氨酸取代突變為主，突變導致跨膜蛋白細胞外結構域積累。目前已有280多種致病突變被報導2)。
突變部位不同，表型嚴重程度也不同。EGFr結構域16的突變比EGFr 734的突變更嚴重，存活率較低；EGFr 7~34的突變患者中，有在58歲時MRI正常且無症狀的病例5)。在中國大陸，熱點集中在外顯子3、4、11、12、13和146)。
風險因子與預後惡化因子
Section titled “風險因子與預後惡化因子”- 血管風險因子：高血壓、高膽固醇血症、糖尿病和吸菸會加重中風和認知功能下降。
- COVID-19感染：病例報告顯示，SARS-CoV-2感染可加重腦血流自動調節障礙，即使沒有血壓下降也可能誘發多發性梗塞7)。
以下列出主要鑑別診斷。
| 疾病名稱 | 遺傳模式 | GOM沉積 | 鑑別要點 |
|---|---|---|---|
| CARASIL | 體染色體隱性 | 無 | HTRA1同合子突變、早發、禿髮和腰痛 |
| CADASIL樣疾病（HTRA1異合子突變） | 體染色體顯性 | 無 | 發病比CADASIL晚8) |
| 法布瑞氏症 | X染色體連鎖 | — | α-半乳糖苷酶A缺乏 |
CADASIL樣疾病（HTRA1異合子突變）表現出與CADASIL相似的腦部MRI發現，但缺乏GOM沉積，這在皮膚切片檢查中有助於鑑別8)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”腦部影像檢查
Section titled “腦部影像檢查”腦部MRI在診斷中扮演核心角色。主要發現如下。
- 白質高訊號（WMH）：初期從半卵圓中心開始，向雙側顳極、外囊和胼胝體擴展4)。缺乏腦室周圍WMH提示CADASIL診斷4)。
- 腔隙性梗塞和皮質下梗塞：多發性可見。
- 微出血：在SWI上於基底核、視丘、腦幹和皮質下檢測到6)。
- 亞洲人的特徵：前顳葉WMH的頻率可能低於歐美人群4)。
基因檢測和病理檢查
Section titled “基因檢測和病理檢查”- NOTCH3基因檢測：診斷的金標準。
- 皮膚切片（電子顯微鏡）：檢測GOM（顆粒狀鋨親和性物質）。若GOM陰性，考慮CADASIL樣疾病（HTRA1）8)。
- 診斷標準：①MRI/CT顯示包括前顳極的白質病變，②排除腦白質營養不良，③NOTCH3突變證據和/或GOM檢測。
篩查與新型生物標誌物
Section titled “篩查與新型生物標誌物”Pescini篩查量表：總分≥15分提示應考慮NOTCH3基因檢測1)。主要評分項目如下。
| 項目 | 分數 |
|---|---|
| 有前兆的偏頭痛 | 3分 |
| 外包白質高信號 | 5分 |
| 認知功能下降/失智症 | 3分 |
| 白質腦病變 | 3分 |
| 兩代以上家族史 | 2分 |
| 皮質下梗塞 | 2分 |
| 50歲前發病 | 2分 |
**神經絲輕鏈（NfL）**在CADASIL患者中顯著升高，作為有前景的血液生物標誌物正在研究中2)。OCT-A可非侵入性評估視網膜血管密度，並顯示出作為CADASIL嚴重程度替代標誌物的潛力5)。
Q
診斷CADASIL是否必須進行基因檢測？
A
NOTCH3基因檢測是診斷的金標準。Pescini量表有助於篩查，評分≥15分時應考慮基因檢測1)。若基因檢測無法確診，皮膚活檢發現GOM也可作為診斷依據。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前，CADASIL尚無根治性治療方法。治療以血管危險因子管理、次級預防和症狀治療為主。
血管管理
控制血管危險因子：優先管理高血壓、高膽固醇血症、糖尿病和肥胖。戒菸、體重管理、運動和血糖控制也很重要2)。
抗血小板治療：使用阿斯匹靈或氯吡格雷。雖然療效尚未明確證實，但許多神經內科醫師將其用於次級預防1,2)。
他汀類藥物：用於血脂管理2)。
症狀管理
認知功能障礙：使用多奈哌齊等乙醯膽鹼酯酶抑制劑。但一項納入168人的RCT未顯示對血管性失智症有顯著改善2)。
癲癇：使用丙戊酸鈉（從500 mg/日開始）、奧卡西平等抗癲癇藥物4)。
偏頭痛：以症狀治療為主。CADASIL的「前兆」需與TIA鑑別，因此偏頭痛藥物的選擇需謹慎3)。
急性腦中風時的溶栓治療
Section titled “急性腦中風時的溶栓治療”急性缺血性腦中風靜脈使用tPA（阿替普酶0.9 mg/kg）存在爭議。
- EAN 2020共識：不建議對CADASIL的腔隙性梗塞進行溶栓治療1)。
- ESO新指引：沒有強烈證據顯示輕度中風應避免使用IV-tPA1)。
- 系統性回顧累積的5例（包括本報告的2例）未觀察到出血併發症1)。
Q
CADASIL有有效的治療方法嗎？
A
目前尚無根治性治療方法。血管危險因子（高血壓、高膽固醇、吸菸等）的管理和症狀治療是治療的核心1,2)。認知功能障礙使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑，癲癇使用抗癲癇藥物，但均非根治性治療。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”CADASIL的腦病變是由慢性缺血和梗塞累積引起的多發梗塞性腦病。
血管平滑肌細胞變性與GOM形成
Section titled “血管平滑肌細胞變性與GOM形成”NOTCH3突變 → 細胞外結構域（ECD）累積 → 平滑肌細胞成熟障礙和結構缺陷 → GOM（顆粒狀嗜鋨物質）形成。GOM主要成分為NOTCH3 ECD，沉積於平滑肌細胞附近1)。血管壁出現動脈狹窄、平滑肌纖維化和變性，導致腦血管反應性（自身調節能力）下降。
管壁增厚不一定與管腔縮小相關；腦血管反應性障礙被認為是缺血和腦病變的主要原因1)。慢性缺血誘導細胞凋亡，進展為皮質萎縮和失智症。在功能獲得性突變中，野生型水平的基因轉錄可能得以維持。
與COVID-19的關聯
Section titled “與COVID-19的關聯”Aghetti等人（2024年）報告了3例CADASIL患者在COVID-19感染後出現分水嶺腦梗塞（加上既往報告的7例，共10例）7)。SARS-CoV-2通過ACE2介導的內皮細胞損傷以及vWF和纖維蛋白原釋放誘導微血栓形成，導致血管張力調節障礙。這與CADASIL的慢性微血管病變協同作用，即使在輕症COVID-19中，也可能發生不伴血壓下降的多發性梗塞。
偏頭痛樣症狀的機轉
Section titled “偏頭痛樣症狀的機轉”p.R90C突變小鼠表現出對皮質擴散性去極化（CSD）的敏感性增加。然而，由於CSD在腦缺血中也可觀察到，因此並非偏頭痛特有，CADASIL的「前兆」不能說是與純偏頭痛相同的機制3)。也有報導稱，有或無偏頭痛的CADASIL患者之間CGRP水平無差異3)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”基因治療與分子標靶
Section titled “基因治療與分子標靶”旨在消除或沉默NOTCH3 ECD的基因治療正在實驗階段進行研究1)。目前尚未進入臨床應用。
新型治療候選
Section titled “新型治療候選”- 造血生長因子（SCF、G-CSF）：動物模型顯示在缺血性中風的急性至慢性期具有潛在益處2)。
- 多奈哌齊：一項納入168人的隨機對照試驗未顯示對血管性失智症有顯著改善2)，但部分亞組分析報告了執行功能的改善，研究仍在繼續。
生物標誌物與非侵入性監測
Section titled “生物標誌物與非侵入性監測”- 神經絲輕鏈（NfL）：在CADASIL患者中顯著升高，正作為疾病活動性和預後預測的血液生物標誌物進行開發2)。
- OCT-A：可非侵入性追蹤視網膜微血管變化，並顯示出作為CADASIL嚴重程度評估和治療效果指標的潛力5)。黃斑血管密度和內層視網膜厚度已被報導與腔隙數量和步行速度相關5)。
預後預測研究
Section titled “預後預測研究”- NOTCH3變異位置與嚴重程度：EGFr結構域1-6的突變比EGFr 7-34更嚴重，存活率更低5)，基於突變位置的個人化醫療有望應用。
- COVID-19與腦血管脆弱性：CADASIL患者感染管理的重要性已得到認識，建議在COVID-19感染後監測神經系統事件7)。
Q
未來是否有可能開發出CADASIL的治療方法？
A
針對清除NOTCH3 ECD的基因治療正在實驗階段進行研究1)。此外，利用造血生長因子進行神經保護、使用NfL進行早期診斷和預後預測等多種方法正在被探討2)。目前尚無標準治療，但基於突變位置的個體化醫療和非侵入性監測手段的建立研究正在推進中。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Pescini F, Torricelli S, Squitieri M, Giacomucci G, Poggesi A, Puca E, et al. Intravenous thrombolysis in CADASIL: report of two cases and a systematic review. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2023;44(2):491-498. doi:10.1007/s10072-022-06449-2. PMID:36255541; PMCID:PMC9842556.
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