CADASIL (Arteriopatia Cerebral Autossômica Dominante com Infartos Subcorticais e Leucoencefalopatia) é uma arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia. É causada por mutação no gene NOTCH3 no cromossomo 19 (19q12), sendo uma doença hereditária de pequenos vasos cerebrais, considerada a causa hereditária mais comum de acidente vascular cerebral conhecida atualmente 1).
Os principais sintomas clínicos são enxaqueca com aura, acidente vascular cerebral isquêmico subcortical, sintomas psiquiátricos e comprometimento cognitivo. Além disso, a doença apresenta diversos sinais oftalmológicos, como aura visual, diplopia, oscilopsia e alterações vasculares da retina, que constituem a característica neuro-oftálmica da doença.
A prevalência foi relatada como 4,15 por 100.000 pessoas em um estudo na Escócia, Reino Unido, mas pode estar subestimada. Por outro lado, a taxa de portadores de variantes patogênicas do NOTCH3 na população geral é de 3,4 por 1000, e uma frequência particularmente alta foi confirmada em asiáticos2). O início geralmente ocorre na meia-idade, e a duração do curso após o aparecimento dos sintomas é de cerca de 20 a 25 anos. A herança é autossômica dominante (taxa de transmissão de 50%), mas mutações esporádicas também existem. Os homens têm expectativa de vida mais curta que as mulheres e tendem a desenvolver infartos subcorticais e declínio cognitivo mais precocemente.
QQuão comum é a doença CADASIL?
A
A prevalência foi relatada como 4,15 por 100.000 pessoas em um estudo na Escócia, Reino Unido, mas pode estar subestimada. A taxa de portadores de variantes patogênicas do NOTCH3 na população geral é de 3,4 por 10002), e acredita-se que existam muitos portadores assintomáticos. A taxa de portadores também se mostrou particularmente alta em asiáticos.
Enxaqueca com aura (MA): Observada em cerca de um terço dos pacientes, frequentemente como primeiro sintoma. No entanto, de acordo com a IHCD-3, deve ser classificada separadamente da enxaqueca comum como “cefaleia atribuída a CADASIL” (código 6.8.1)3). Em uma grande coorte da França e Alemanha (n=378), 59,3% dos pacientes com MA apresentaram aura atípica ou complexa, e 19,7% tiveram apenas aura sem cefaleia3). A frequência de enxaqueca tende a ser menor em asiáticos em comparação com europeus2).
Perda visual transitória e fenômenos visuais positivos: Podem ser os sintomas iniciais.
Diplopia e oscilopsia: Ocorrem frequentemente como parte dos sintomas iniciais.
Disartria, fraqueza de membros, alterações sensoriais: Podem apresentar quadro clínico diferente a cada recidiva. Por exemplo, a primeira recidiva pode ser disartria e fraqueza de membros, a seguinte visão turva, e depois disfunção cognitiva súbita2).
Crises epilépticas: Ocorrem em cerca de 10% dos pacientes, frequentemente associadas a lesões isquêmicas4).
Acuidade visual, campo visual e reflexo pupilar: Geralmente permanecem normais.
Alterações vasculares da retina: Podem ser observados estreitamento arteriolar, formação de bainha (sheathing), fenômeno de cruzamento arteriovenoso (AV nicking) e manchas brancas moles. Frequentemente assintomáticos. A oclusão vascular retiniana é rara.
Achados à lâmpada de fenda: Foram relatados opacidade precoce do cristalino e atrofia do corpo ciliar (devido ao envolvimento das arteríolas ciliares).
Nervo óptico: Geralmente normal, mas há relatos de palidez e atrofia.
Achados Neuroftalmológicos
Alterações da motilidade ocular: Podem ser observados lentificação das sacadas, limitação do olhar horizontal e oftalmoplegia internuclear (INO).
Achados de OCT-A: No grupo com histórico de AVC, a densidade vascular macular do plexo retiniano superficial diminui significativamente, e a espessura retiniana interna também diminui. A densidade vascular macular e a espessura retiniana interna correlacionam-se positivamente com a velocidade de marcha e negativamente com o número de lacunas5).
Disfunção cognitiva: O comprometimento das funções executivas e da velocidade de processamento é o mais proeminente, e a prevalência de VCI é relatada como 39,8–47,7% (idade média de 51 anos)5).
QA enxaqueca na CADASIL é igual à enxaqueca comum?
A
A cefaleia na CADASIL é classificada na ICHD-3 como “cefaleia atribuída à CADASIL” (código 6.8.1) como cefaleia secundária3). Os sintomas de aura sensorial, verbal e motora são excessivamente expressos, e 59,3% apresentam aura atípica ou complexa. Além disso, a aura pode se sobrepor a AIT (ataque isquêmico transitório), portanto, não é apropriado tratá-la como uma simples enxaqueca.
A causa do CADASIL é a mutação no gene NOTCH3. O NOTCH3 codifica um receptor transmembrana com 34 repetições semelhantes a EGF, e as mutações concentram-se nos éxons 2–24 (domínio EGFR). As mutações predominantes são substituições de cisteína, que levam ao acúmulo do domínio extracelular da proteína transmembrana. Mais de 280 mutações patogênicas foram relatadas 2).
A gravidade do fenótipo varia conforme o local da mutação. Mutações no domínio EGFr 1–6 são mais graves do que as mutações no EGFr 7–34, com menor taxa de sobrevida, enquanto nas mutações EGFr 7–34 existem casos com RM normal e assintomáticos aos 58 anos 5). Na China continental, os pontos críticos concentram-se nos éxons 3, 4, 11, 12, 13, 14 6).
Fatores de risco vascular: Hipertensão, hipercolesterolemia, diabetes e tabagismo agravam o acidente vascular cerebral e o declínio cognitivo.
Infecção por COVID-19: Relatos de caso mostram que a infecção por SARS-CoV-2 agrava a desregulação da autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral e pode induzir infartos múltiplos mesmo sem queda da pressão arterial 7).
A doença semelhante a CADASIL (mutação heterozigótica do HTRA1) mostra achados de RM cerebral semelhantes aos do CADASIL, mas a ausência de depósitos de GOM é útil para diferenciar por biópsia de pele 8).
A RM cerebral desempenha um papel central no diagnóstico. Os principais achados são os seguintes.
Hiperintensidade da substância branca (WMH): Inicialmente começa no centro semioval e se expande para os polos temporais bilaterais, cápsula externa e corpo caloso4). A ausência de WMH periventricular sugere diagnóstico de CADASIL4).
Infartos lacunares e infartos subcorticais: Encontrados múltiplos.
Micro-hemorragias: Detectadas nos gânglios da base, tálamo, tronco cerebral e subcórtex na SWI6).
Características asiáticas: A frequência de WMH no lobo temporal anterior pode ser menor do que no Ocidente4).
Teste do gene NOTCH3: Padrão-ouro para diagnóstico.
Biópsia de pele (microscopia eletrônica): Detecção de GOM (substância granular osmiofílica). Se GOM negativo, considerar doença semelhante a CADASIL (HTRA1) 8).
Critérios diagnósticos: ① Lesões da substância branca envolvendo o polo temporal anterior na RM/TC, ② Exclusão de leucodistrofia, ③ Evidência de mutação NOTCH3 e/ou detecção de GOM.
A Escala de Triagem de Pescini é um indicador para considerar o teste genético NOTCH3 quando a pontuação é ≥15 1). Os principais itens de pontuação são mostrados abaixo.
Item
Pontuação
Enxaqueca com aura
3 pontos
WMH periférica
5 pontos
Declínio cognitivo/demência
3 pontos
Leucoencefalopatia
3 pontos
História familiar ≥2 gerações
2 pontos
Infarto subcortical
2 pontos
Início antes dos 50 anos
2 pontos
Neurofilamento de cadeia leve (NfL) está significativamente elevado em pacientes com CADASIL e está sendo pesquisado como um biomarcador sanguíneo promissor2). OCT-A pode avaliar não invasivamente a densidade vascular da retina e mostra potencial como um marcador substituto da gravidade do CADASIL5).
QO teste genético é obrigatório para o diagnóstico de CADASIL?
A
O teste do gene NOTCH3 é o padrão ouro para o diagnóstico. A escala de Pescini é útil para triagem, e o teste genético é considerado para pontuação ≥151). Se o teste genético não for conclusivo, a detecção de GOM por biópsia de pele pode ser uma evidência diagnóstica.
Atualmente, não existe tratamento curativo para CADASIL. O tratamento é focado no gerenciamento de fatores de risco vascular, prevenção secundária e terapia sintomática.
Gerenciamento Vascular
Controle dos fatores de risco vascular: O manejo de hipertensão, hipercolesterolemia, diabetes e obesidade é a prioridade máxima. Parar de fumar, controle de peso, exercícios e controle glicêmico também são importantes2).
Terapia antiplaquetária: Aspirina ou clopidogrel são usados. A eficácia não foi claramente comprovada, mas muitos neurologistas os utilizam como prevenção secundária1,2).
Estatinas: Usadas para o manejo de lipídios2).
Gerenciamento de Sintomas
Disfunção cognitiva: Inibidores da acetilcolinesterase, como donepezila, são utilizados. No entanto, um ECR com 168 pessoas não mostrou melhora significativa na demência vascular 2).
Epilepsia: Usam-se anticonvulsivantes como valproato de sódio (iniciando com 500 mg/dia) e oxcarbazepina 4).
Enxaqueca: O tratamento é sintomático. Como a “aura” na CADASIL precisa ser diferenciada de AIT, a escolha de medicamentos para enxaqueca deve ser cautelosa 3).
O uso de IV-tPA (alteplase 0,9 mg/kg) no AVC isquêmico agudo é controverso.
Consenso EAN 2020: A terapia trombolítica não é recomendada para infarto lacunar na CADASIL 1).
Novas diretrizes da ESO: Não há evidências fortes para evitar IV-tPA em AVC leve1).
Em 5 casos coletados de uma revisão sistemática (incluindo 2 deste relatório), não foram observadas complicações hemorrágicas1).
QExiste tratamento eficaz para CADASIL?
A
Atualmente não há tratamento curativo. O manejo concentra-se no controle dos fatores de risco vascular (hipertensão, colesterol alto, tabagismo, etc.) e terapia sintomática1,2). Inibidores da acetilcolinesterase são usados para disfunção cognitiva e anticonvulsivantes para epilepsia, mas nenhum é curativo.
Mutação NOTCH3 → acúmulo do domínio extracelular (ECD) → falha de maturação e defeitos estruturais das células musculares lisas → formação de GOM (substância granular osmiofílica). O GOM é composto principalmente por ECD de NOTCH3 e se deposita próximo às células musculares lisas 1). A parede vascular sofre estenose arterial, fibrose e degeneração da musculatura lisa, reduzindo a reatividade cerebrovascular (autorregulação).
O espessamento da parede não está necessariamente associado à redução do diâmetro luminal, e acredita-se que o comprometimento da reatividade cerebrovascular seja a principal causa de isquemia e lesões cerebrais1). A isquemia crônica induz apoptose celular, levando à atrofia cortical e demência. Em mutações de ganho de função, a transcrição gênica pode ser mantida em níveis do tipo selvagem.
Aghetti et al. (2024) relataram 3 pacientes com CADASIL que apresentaram infartos cerebrais limítrofes após infecção por COVID-19 (total de 10 casos, incluindo 7 previamente relatados)7). O SARS-CoV-2 induz dano endotelial via ACE2 e formação de microtrombos pela liberação de vWF e fibrinogênio, levando à ruptura do controle do tônus vascular. Isso atua sinergicamente com a microangiopatia crônica da CADASIL, e infartos múltiplos sem hipotensão podem ocorrer mesmo em casos leves de COVID-19.
Camundongos com mutação p.R90C mostraram aumento da suscetibilidade à depressão alastrante cortical (CSD). No entanto, a CSD também é observada na isquemia cerebral, portanto não é específica para enxaqueca, e a “aura” na CADASIL não pode ser considerada como tendo o mesmo mecanismo da enxaqueca pura3). Também foi relatado que não há diferença nos níveis de CGRP entre pacientes com CADASIL com e sem enxaqueca3).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
A terapia genética visando a eliminação ou silenciamento do NOTCH3 ECD está sendo estudada em fase experimental1). Atualmente, ainda não chegou à aplicação clínica.
Fatores de crescimento hematopoiéticos (SCF, G-CSF): Em modelos animais, demonstraram benefícios potenciais nas fases aguda e crônica do acidente vascular cerebral isquêmico 2).
Donepezila: Um ECR com 168 pessoas não mostrou melhora significativa na demência vascular2), mas análises de subgrupos relataram melhora na função executiva, e a pesquisa continua.
Cadeia leve de neurofilamento (NfL): Significativamente elevada em pacientes com CADASIL, está sendo desenvolvida como biomarcador sanguíneo para atividade da doença e predição prognóstica2).
OCT-A: Pode rastrear alterações microvasculares da retina de forma não invasiva, e mostrou potencial como indicador para avaliar a gravidade do CADASIL e a eficácia do tratamento5). A densidade vascular macular e a espessura retiniana interna foram relatadas como correlacionadas com o número de lacunas e a velocidade de marcha5).
Localização da variante NOTCH3 e gravidade: Mutações nos domínios EGFr 1-6 mostraram maior gravidade e menor taxa de sobrevida em comparação com EGFr 7-345), prometendo aplicação de medicina personalizada com base na localização da mutação.
COVID-19 e vulnerabilidade cerebrovascular: A importância do manejo de infecções em pacientes com CADASIL foi reconhecida, e a monitorização de eventos neurológicos, especialmente após infecção por COVID-19, é recomendada7).
QExiste possibilidade de desenvolvimento de tratamento para CADASIL no futuro?
A
A terapia genética direcionada à eliminação do NOTCH3 ECD está sendo estudada em fase experimental1). Várias abordagens também estão sendo consideradas, como neuroproteção por fatores de crescimento hematopoiéticos, diagnóstico precoce e predição prognóstica usando NfL2). Atualmente, não existe tratamento padrão, mas a pesquisa avança em direção à medicina personalizada com base na localização da mutação e ao desenvolvimento de meios de monitoramento não invasivos.
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Aghetti A, Amsellem T, Hervé D, Chabriat H, Guey S. Border-Zone Cerebral Infarcts Associated with COVID-19 in CADASIL: A Report of 3 Cases and Literature Review. Cerebrovascular diseases extra. 2024;14(1):1-8. doi:10.1159/000534975. PMID:38043519; PMCID:PMC10769500.
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