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视网膜与玻璃体

汉坦病毒感染的眼部症状

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 汉坦病毒感染的眼部症状

Section titled “1. 汉坦病毒感染的眼部症状”

汉坦病毒是一种有包膜的负链单链RNA病毒，属于汉坦病毒科（Hantaviridae）。大致分为旧世界型和新世界型。

  • 旧世界型（普马拉病毒、汉坦病毒、多布拉瓦病毒、首尔病毒）：引起肾综合征出血热（HFRS）
  • 新世界型（辛诺柏病毒、安第斯病毒）：引起汉坦病毒心肺综合征（HCPS）

啮齿动物是主要储存宿主。它们通过唾液、尿液和粪便排出病毒，人类通过吸入气溶胶化的排泄物而感染。罕见情况下通过啮齿动物咬伤感染。安第斯病毒已报告有人传人现象。

HFRS分为发热期、低血压期、少尿期、多尿期和恢复期五个阶段。HCPS在头痛、肌痛后迅速进展为呼吸衰竭，有时需要机械通气。

眼部症状不如全身症状那样被广泛认识。然而，特别是在轻型HFRS即流行性肾病（NE）中，已报告多种眼科表现。眼部症状可能先于全身症状出现，作为早期诊断的线索很重要。

Q 汉坦病毒能否人传人？
A

大多数汉坦病毒不会引起人际传播。但仅安第斯病毒有报道人际感染。主要感染途径是吸入啮齿动物的排泄物。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

汉坦病毒感染的眼部症状中，已报告以下自觉症状：

  • 视物模糊：最常见的眼部症状之一。自觉为近视化导致的视力下降。
  • 眶周疼痛：可能在全身症状的发热期出现。
  • 畏光：见于伴有前房炎症的病例。

临床所见

Section titled “临床所见”

眼部所见分为前眼部所见和后眼部所见。

前眼部所见

一过性近视：最常见眼部所见，发生率高达78%[1,3]。伴有晶状体增厚（80%以上）和前房变浅[1,5]。

眼压变化：有升高和降低两种报告[1,2]。也有发生闭角型青光眼的病例[2]。

结膜水肿：高达87%的患眼有报告[1]。由内皮功能障碍导致的毛细血管通透性增加引起[6]。

结膜下出血：因血管通透性增加和凝血障碍而出现[5]。

眼睑水肿和充血：与全身水肿机制相同。

葡萄膜炎样表现：已有前房炎症的报道，但是否为真正的葡萄膜炎尚有争议。

后段表现

视网膜出血：黄斑部点状或斑片状出血，以及视盘周围线状出血。与血小板减少相关。

视网膜水肿：已有单眼视网膜水肿伴出血的报道。

后部坏死性视网膜炎：伴有视网膜血管炎，视盘周围融合性混浊。也可出现火焰状出血和静脉鞘。

注：后段表现罕见，在一个队列中，多个病例中仅1例出现[4]。

关于葡萄膜炎样表现，两个病例系列共报告了11例自行消退的前葡萄膜炎。而一项针对92只眼的前瞻性研究未发现葡萄膜炎[1]。由于无需治疗即可消退，有观点认为这可能反映了一过性血管渗漏而非真正炎症[2]。

Q 汉坦病毒感染的眼部症状会留下后遗症吗？
A

大多数眼部表现是一过性的，在全身感染恢复期消失。长期后遗症罕见，但建议随访以确认罕见视网膜病变的消退。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

汉坦病毒的眼部症状源于病毒引起的全身性血管内皮损伤。这不是眼部特异性感染，而是全身病理生理波及眼组织的结果。

与眼部症状发生相关的主要因素如下：

  • 血管通透性增加：通过β3整合素感染内皮细胞导致VEGF敏感性过度[6]。这引起毛细血管渗漏，导致结膜水肿、眼睑水肿和结膜下出血。
  • 血小板功能障碍：病毒与血小板结合减少循环血小板数量，诱发出血倾向。参与视网膜出血和结膜下出血[4]。
  • 对睫状体的影响：睫状体水肿和悬韧带松弛导致晶状体前移和增厚，引起近视漂移和前房变浅[5]。

感染风险取决于与啮齿动物的接触机会。农活、户外活动以及在受啮齿动物粪便污染的环境中清洁是主要的风险行为。

Q 为什么会出现眼部症状？
A

主要机制是汉坦病毒与血管内皮细胞上的β3整合素结合，增加血管通透性。眼部微血管的血浆渗漏导致结膜水肿和眼睑水肿，睫状体的变化引起近视和眼压波动。详情请参阅“病理生理学”部分。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

汉坦病毒感染的诊断主要基于全身血清学检查。眼科评估用于识别和随访眼部并发症。

血清学检查（确诊）

Section titled “血清学检查（确诊）”
  • 抗汉坦病毒IgM/IgG ELISA：这是确诊的金标准。IgM在感染后约1周达到峰值。IgG在恢复期达到峰值。

一般检查所见

Section titled “一般检查所见”

汉坦病毒感染中观察到的主要检查异常如下所示。

检查项目主要所见
全血细胞计数（CBC）血小板减少、白细胞增多
凝血功能检查PT/aPTT延长、FDP升高
肾功能检查Cr/BUN升高、蛋白尿/血尿

影像学检查

Section titled “影像学检查”
  • 胸部X线：可能出现肺部浸润影、水肿或胸腔积液（尤其在HCPS中）。
  • 肾脏影像学（超声、CT、MRI）：有助于检测肾积水和肾出血。

眼科评估

Section titled “眼科评估”
  • 裂隙灯显微镜检查：用于评估前房变浅、前房炎症（细胞、闪辉）、结膜水肿和充血。
  • 眼压测量：连续测量以监测低眼压和眼压升高。
  • 自动验光仪：在睫状肌麻痹下测量以量化一过性近视漂移。近视变化≥-0.50屈光度是诊断指标。
  • 散瞳眼底检查：检测后段病变，如视网膜出血、水肿和坏死性视网膜炎。
  • 眼前段OCT/超声生物显微镜：用于评估睫状体水肿和脉络膜脱离。有报道某些病例出现伴脉络膜脱离的眼压升高。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

汉坦病毒感染的多数眼部表现是暂时性和自限性的。通过支持治疗和观察，通常可自行消退。全身管理是首要任务，与感染科、肾内科和呼吸内科的多学科协作至关重要。

全身治疗

支持治疗：ICU管理是基础，用于密切监测血流动力学和呼吸状态。

液体管理：纠正低血压，但避免过量输液，以防肺水肿风险。

呼吸支持：在HCPS中，可能需要机械通气或ECMO。早期启动ECMO的生存率据报道为80%。

利巴韦林：在HFRS早期静脉给药可减少病毒载量。在HCPS中的证据不足。

凝血障碍管理：出血时，通过血小板输注维持血小板计数≥50×10⁹/L。

眼科治疗

屈光变化：通常无需干预，随着全身感染恢复而自然缓解。

持续性眼压升高：罕见需要治疗。前列腺素类似物是一线选择，但若伴有活动性葡萄膜炎，则优先使用房水生成抑制剂。

葡萄膜炎样表现：若确认前房炎症，考虑使用类固醇滴眼液和睫状肌麻痹剂。需监测眼压变化。

随访：恢复后建议短期眼科随访。

Q 眼部症状是否需要特殊治疗？
A

大多数眼部表现随着全身感染的恢复而自行消失，因此无需特殊眼科治疗。但如果存在持续性眼压升高或明显的前房炎症，可考虑使用抗青光眼药物或类固醇滴眼液。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

汉坦病毒引起的眼部症状的发病机制与全身血管内皮功能障碍具有共同的病理基础。

侵入血管内皮与通透性增加

Section titled “侵入血管内皮与通透性增加”

汉坦病毒与微血管内皮细胞高表达的β3整合素结合并进入细胞。β3整合素通常调节VEGF的内皮反应。病毒结合破坏了这种调节，导致VEGF敏感性过高和血管通透性增加[6]。

此外，感染细胞中XII因子和激肽释放酶的活性升高。这增加了缓激肽的产生，促进血管扩张和渗漏。

免疫反应导致的内皮损伤

Section titled “免疫反应导致的内皮损伤”

CD8阳性T细胞释放TNF-α和IFN-γ等炎性细胞因子。这些细胞因子使内皮细胞间的连接不稳定，进一步增加血管通透性。

对血小板功能的影响

Section titled “对血小板功能的影响”

病毒通过β3整合素与血小板结合，促进血小板隔离。循环血小板计数减少，而感染的内皮变得过度黏附，血小板覆盖血管壁。这些变化损害止血功能，导致黏膜出血、皮下出血和凝血障碍。

眼部症状的发病机制

Section titled “眼部症状的发病机制”

眼组织中也有类似的通透性机制在起作用。

  • 近视化和前房变浅：睫状体水肿和晶状体悬韧带松弛导致晶状体前移和增厚。超过80%的病例证实有晶状体增厚[1]。这会引起屈光性近视[5]。
  • 眼压升高：由睫状体水肿/出血、前葡萄膜炎以及晶状体前移导致的房角关闭引起。也有伴有脉络膜脱离的病例报告。
  • 眼压降低：推测是由于睫状体内皮功能障碍导致房水生成暂时减少所致。
  • 结膜水肿和结膜下出血：由眼微血管的血浆和红细胞漏出引起。
  • 视网膜出血：血小板减少和凝血障碍导致的出血倾向波及视网膜血管。

所有这些病理状态都反映了血管完整性的暂时改变，而非眼组织的直接结构损伤。因此，在恢复期会消失。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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疫苗开发

Section titled “疫苗开发”

目前，尚无获得FDA或WHO批准的汉坦病毒疫苗。中国和韩国已开发并引入了灭活正汉坦病毒疫苗，在流行地区报告了良好的安全性和保护效果。然而，大规模随机数据有限，保护效果的长期持久性正在评估中。

作为未来的预防策略，针对病毒亚单位抗原的DNA疫苗正处于临床前和早期临床阶段。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Hautala N, Kauma H, Vapalahti O, et al. Prospective study on ocular findings in acute Puumala hantavirus infection in hospitalised patients. Br J Ophthalmol. 2011;95(4):559-562. PMID: 20679079. doi:10.1136/bjo.2010.185413
  2. Hautala N, Partanen T, Kubin AM, Kauma H, Hautala T. Central Nervous System and Ocular Manifestations in Puumala Hantavirus Infection. Viruses. 2021;13(6):1040. PMID: 34072819. doi:10.3390/v13061040
  3. Theiler G, Langer-Wegscheider B, Zollner-Schwetz I, et al. Blurred vision and myopic shift in Puumala virus infections are independent of disease severity. Clin Microbiol Infect. 2012;18(10):E435-E437. PMID: 22909300. doi:10.1111/j.1469-0691.2012.03997.x
  4. Mehta S, Jiandani P. Ocular features of hantavirus infection. Indian J Ophthalmol. 2007;55(5):378-380. PMID: 17699950. doi:10.4103/0301-4738.33827
  5. Kontkanen M, Puustjärvi T. Hemorrhagic fever (Puumala virus infection) with ocular involvement. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1998;236(9):713-716. PMID: 9782434. doi:10.1007/s004170050146
  6. Gavrilovskaya IN, Gorbunova EE, Mackow NA, Mackow ER. Hantaviruses direct endothelial cell permeability by sensitizing cells to the vascular permeability factor VEGF, while angiopoietin 1 and sphingosine 1-phosphate inhibit hantavirus-directed permeability. J Virol. 2008;82(12):5797-5806. PMID: 18367532. doi:10.1128/JVI.02397-07

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