Глазные симптомы при хантавирусной инфекции

Ключевые моменты с первого взгляда

Хантавирусная инфекция — это вирусное заболевание, передающееся через грызунов, вызывающее геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС) и хантавирусный легочный синдром (ХЛС).
Глазные симптомы менее известны, чем общие, но проявляются разнообразными признаками, такими как затуманивание зрения, субконъюнктивальное кровоизлияние и миопия.
Обратимая миопия является наиболее частым глазным признаком, встречающимся у 78% пациентов [1].
Отек конъюнктивы отмечается в 87% пораженных глаз [1].
Поражения сетчатки редки, но сообщалось о кровоизлияниях в сетчатку и некротизирующем ретините.
Большинство глазных признаков носят временный характер и спонтанно исчезают при выздоровлении от общей инфекции.
Глазные симптомы могут предшествовать общим симптомам и могут служить ключом к ранней диагностике.

1. Глазные симптомы хантавирусной инфекции

Хантавирус — это оболочечный одноцепочечный РНК-вирус отрицательной полярности, принадлежащий к семейству Hantaviridae. Он делится на типы Старого и Нового Света.

Тип Старого Света (вирусы Пуумала, Хантаан, Добрава, Сеул): вызывает геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС)
Тип Нового Света (вирусы Син Номбре, Андес): вызывает хантавирусный легочный синдром (ХЛС)

Грызуны являются основными резервуарами. Они выделяют вирус со слюной, мочой и фекалиями, и человек заражается при вдыхании аэрозолизированных выделений. Редко заражение происходит при укусе грызуна. Для вируса Андес также сообщалось о передаче от человека к человеку.

ГЛПС протекает в пять стадий: лихорадочная, гипотензивная, олигурическая, диуретическая и реконвалесценции. При ХЛС за головной болью и мышечными болями следует быстро прогрессирующая дыхательная недостаточность, иногда требующая искусственной вентиляции легких.

Глазные симптомы не так широко известны, как общие. Однако, особенно при эпидемической нефропатии (ЭН), легкой форме ГЛПС, сообщалось о различных офтальмологических находках. Глазные симптомы могут предшествовать общим, что важно как ключ к ранней диагностике.

Q Передается ли хантавирус от человека к человеку?

Большинство хантавирусов не передаются от человека к человеку. Однако только для вируса Андес была зарегистрирована передача между людьми. Основной путь заражения — вдыхание выделений грызунов.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Субъективные симптомы

При хантавирусной инфекции сообщается о следующих субъективных глазных симптомах:

Затуманивание зрения: один из наиболее частых глазных симптомов. Ощущается как снижение остроты зрения с миопизацией.
Периорбитальная боль: может появляться в лихорадочный период общих симптомов.
Светобоязнь: наблюдается в случаях с воспалением передней камеры.

Клинические проявления

Глазные проявления делятся на проявления переднего отрезка и проявления заднего отрезка.

Проявления переднего отрезка

Транзиторная миопия: наиболее частый глазной признак, встречающийся у 78% пациентов [1,3]. Сопровождается утолщением хрусталика (более 80%) и уплощением передней камеры [1,5].

Изменения внутриглазного давления: сообщается как о повышении, так и о понижении [1,2]. Также описаны случаи закрытоугольной глаукомы [2].

Отек конъюнктивы: сообщается в 87% пораженных глаз [1]. Причина — повышенная проницаемость капилляров из-за эндотелиальной дисфункции [6].

Субконъюнктивальное кровоизлияние: возникает вследствие повышенной сосудистой проницаемости и нарушений свертываемости [5].

Отек и покраснение век: возникают по механизму, сходному с генерализованным отеком.

Увеитоподобные признаки: Сообщалось о воспалении передней камеры, но обсуждается, является ли это истинным увеитом.

Признаки заднего отрезка

Кровоизлияния в сетчатку: Точечные или пятнистые кровоизлияния в макуле и линейные кровоизлияния вокруг диска зрительного нерва. Связаны с тромбоцитопенией.

Отек сетчатки: Сообщалось об одностороннем отеке сетчатки с кровоизлияниями.

Задний некротизирующий ретинит: Сопровождается васкулитом сетчатки, с конfluирующим помутнением вокруг диска зрительного нерва. Также наблюдаются пламевидные кровоизлияния и образование венозных муфт.

Примечание: Признаки заднего отрезка редки; в одной когорте они были обнаружены только у одного пациента из нескольких [4].

Что касается увеитоподобных признаков, в двух сериях случаев сообщалось в общей сложности о 11 случаях спонтанно разрешающегося переднего увеита. С другой стороны, проспективное исследование 92 глаз не выявило увеита [1]. Исчезновение без лечения позволяет предположить, что это может отражать транзиторную сосудистую утечку, а не истинное воспаление [2].

Q Оставляют ли глазные симптомы хантавирусной инфекции последствия?

Большинство глазных признаков являются транзиторными и исчезают в период выздоровления от системной инфекции. Долгосрочные последствия редки, но при редких поражениях сетчатки рекомендуется наблюдение для подтверждения их разрешения.

3. Причины и факторы риска

Глазные симптомы хантавируса возникают вследствие системного повреждения сосудистого эндотелия, вызванного вирусом. Это не глазная инфекция, а результат распространения системной патофизиологии на ткани глаза.

Основные факторы, связанные с развитием глазных симптомов, следующие:

Повышенная сосудистая проницаемость: Инфекция эндотелиальных клеток через β3-интегрин приводит к чрезмерной чувствительности к VEGF [6]. Это вызывает капиллярную утечку, что приводит к отеку конъюнктивы, отеку век и субконъюнктивальным кровоизлияниям.
Дисфункция тромбоцитов: Связывание вируса с тромбоцитами снижает количество циркулирующих тромбоцитов, вызывая склонность к кровотечениям. Участвует в кровоизлияниях в сетчатку и субконъюнктивальных кровоизлияниях [4].
Влияние на цилиарное тело: Отек цилиарного тела и расслабление цинновых связок вызывают смещение хрусталика вперед и его утолщение, что приводит к миопии и уплощению передней камеры [5].

Риск заражения зависит от контакта с грызунами. Сельскохозяйственные работы, активный отдых на природе и уборка помещений, загрязненных экскрементами грызунов, являются основными факторами риска.

Q Почему возникают глазные симптомы?

Основной механизм заключается в связывании хантавируса с β3-интегрином эндотелиальных клеток сосудов, что повышает сосудистую проницаемость. Утечка плазмы из микрососудов глаза вызывает отек конъюнктивы и век, а изменения цилиарного тела приводят к миопии и колебаниям внутриглазного давления. Подробнее см. в разделе «Патофизиология».

4. Диагностика и методы обследования

Диагностика хантавирусной инфекции основана на системных серологических тестах. Офтальмологическая оценка используется для выявления и наблюдения глазных осложнений.

Серологические тесты (подтверждающая диагностика)

Анти-хантавирусный IgM/IgG ELISA : Золотой стандарт подтверждающей диагностики. IgM достигает пика примерно через 1 неделю после заражения. IgG достигает пика в период выздоровления.

Общие результаты обследований

Основные лабораторные отклонения, наблюдаемые при хантавирусной инфекции, приведены ниже.

Параметр обследования	Основные результаты
Общий анализ крови (ОАК)	Тромбоцитопения, лейкоцитоз
Коагуляционные тесты	Удлинение ПВ/АЧТВ, повышение ПДФ
Тесты функции почек	Повышение креатинина и мочевины, протеинурия, гематурия

Визуализация

Рентгенография грудной клетки : Может выявить легочные инфильтраты, отек или плевральный выпот (особенно при HCPS).
Визуализация почек (УЗИ, КТ, МРТ) : Полезна для выявления гидронефроза или почечного кровотечения.

Офтальмологическая оценка

Осмотр с помощью щелевой лампы : Оценка мелкой передней камеры, воспаления передней камеры (клетки, флер), отека и гиперемии конъюнктивы.
Тонометрия : Непрерывное измерение для мониторинга как гипотонии, так и повышения внутриглазного давления.
Авторефрактометр : Измерение под циклоплегией для количественной оценки транзиторной миопии. Изменение миопии на -0,50 диоптрии и более является диагностическим показателем.
Осмотр глазного дна с расширением зрачка : Выявляет поражения заднего сегмента, такие как кровоизлияния в сетчатку, отек и некротизирующий ретинит.
ОКТ переднего сегмента и ультразвуковая биомикроскопия : Полезны для оценки отека цилиарного тела и отслойки сосудистой оболочки. В некоторых случаях сообщалось о повышении внутриглазного давления с отслойкой сосудистой оболочки.

5. Стандартное лечение

Большинство глазных проявлений хантавирусной инфекции носят преходящий и самоограничивающийся характер. Они часто исчезают при поддерживающей терапии и наблюдении. Системное ведение является приоритетным, и необходимо многопрофильное сотрудничество с отделениями инфекционных болезней, нефрологии и пульмонологии.

Системное лечение

Поддерживающая терапия: Основой является ведение в отделении интенсивной терапии (ОИТ) для тщательного мониторинга гемодинамики и дыхания.

Инфузионная терапия: Коррекция гипотензивной фазы, но избегать избыточной инфузии из-за риска отека легких.

Респираторная поддержка: При HCPS может потребоваться искусственная вентиляция легких или ЭКМО. Сообщается о 80% выживаемости при раннем начале ЭКМО.

Рибавирин: При внутривенном введении на ранней стадии ГЛПС показал эффект снижения вирусной нагрузки. Доказательств для HCPS недостаточно.

Лечение коагулопатии: При кровотечении проводят переливание тромбоцитов для поддержания уровня тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л.

Офтальмологическое лечение

Изменения рефракции: Обычно вмешательство не требуется. Они спонтанно разрешаются по мере выздоровления от системной инфекции.

Стойкое повышение внутриглазного давления: Редко требует лечения. Аналоги простагландинов являются препаратами первой линии, но при активном увеите предпочтение отдается препаратам, подавляющим продукцию водянистой влаги.

Увеитоподобные признаки: При подтверждении воспаления передней камеры следует рассмотреть стероидные глазные капли и циклоплегики. Необходим мониторинг изменений внутриглазного давления.

Наблюдение: Даже после выздоровления рекомендуется краткосрочное офтальмологическое наблюдение.

Не существует специфических офтальмологических препаратов для лечения хантавирусной инфекции. Лечение глазных симптомов основано на контроле системной инфекции.
Повышение внутриглазного давления не является первичной глаукомой, а вторично по отношению к преходящим анатомическим и воспалительным изменениям, что требует индивидуализации в зависимости от причины.
Ретинальные находки редки, но при их наличии повторяйте осмотр глазного дна с расширением зрачка и подтверждайте исчезновение.

Q Требуется ли специальное лечение глазных симптомов?

Большинство глазных проявлений исчезают спонтанно по мере выздоровления от системной инфекции, поэтому специальное офтальмологическое лечение не требуется. Однако при стойком повышении внутриглазного давления или значительном воспалении передней камеры следует рассмотреть применение антиглаукомных препаратов или стероидных глазных капель.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Механизм развития глазных симптомов, вызванных хантавирусом, имеет общую патофизиологическую основу с системным повреждением сосудистого эндотелия.

Проникновение в сосудистый эндотелий и повышение проницаемости

Хантавирус связывается с β3-интегрином, который высоко экспрессируется на микрососудистом эндотелии, и проникает в клетки. β3-интегрин в норме регулирует эндотелиальный ответ на VEGF. Связывание вируса нарушает эту регуляцию, что приводит к чрезмерной чувствительности к VEGF и повышению сосудистой проницаемости [6].

Кроме того, в инфицированных клетках повышается активность фактора XII и калликреина. Это усиливает продукцию брадикинина, что способствует вазодилатации и утечке.

Повреждение эндотелия вследствие иммунного ответа

CD8+ T-клетки высвобождают провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IFN-γ. Эти цитокины дестабилизируют соединения между эндотелиальными клетками и еще больше повышают сосудистую проницаемость.

Влияние на функцию тромбоцитов

Связывание вируса с тромбоцитами через β3-интегрин способствует секвестрации тромбоцитов. В то время как количество циркулирующих тромбоцитов уменьшается, инфицированный эндотелий становится гиперадгезивным, и тромбоциты покрывают сосудистую стенку. Эти изменения нарушают гемостатическую функцию и способствуют слизистым кровотечениям, подкожным кровоизлияниям и нарушениям свертывания.

Механизм развития глазных симптомов

В тканях глаза действуют аналогичные механизмы проницаемости.

Миопия и мелкая передняя камера: Отек цилиарного тела и расслабление цинновых связок приводят к смещению хрусталика вперед и его утолщению. Утолщение хрусталика подтверждено более чем в 80% случаев [1]. Это вызывает рефракционную миопию [5].
Повышение внутриглазного давления: Вызвано отеком цилиарного тела, кровоизлиянием, передним увеитом и блокадой угла передней камеры из-за смещения хрусталика вперед. Также сообщалось о случаях с отслойкой сосудистой оболочки.
Снижение внутриглазного давления: Предположительно связано с временным уменьшением продукции водянистой влаги из-за эндотелиальной дисфункции цилиарного тела.
Отек конъюнктивы и субконъюнктивальное кровоизлияние: Вследствие выхода плазмы и эритроцитов из микрососудов глаза.
Кровоизлияние в сетчатку: Геморрагический диатез, связанный с тромбоцитопенией и нарушениями свертываемости, распространяется на сосуды сетчатки.

Все эти состояния не являются прямыми структурными повреждениями тканей глаза, а отражают временные изменения сосудистой целостности. Поэтому они исчезают в фазе восстановления.

7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Разработка вакцин

В настоящее время нет вакцины против хантавирусов, одобренной FDA или ВОЗ. В Китае и Южной Корее были разработаны и внедрены инактивированные вакцины против ортохантавирусов, и в эндемичных регионах сообщалось о хорошей безопасности и защитной эффективности. Однако крупномасштабные рандомизированные данные ограничены, и долгосрочная устойчивость защитного эффекта оценивается.

В качестве будущей стратегии профилактики ДНК-вакцины, нацеленные на субъединичные антигены вируса, находятся на стадии доклинических и ранних клинических исследований.

8. Ссылки

Hautala N, Kauma H, Vapalahti O, et al. Prospective study on ocular findings in acute Puumala hantavirus infection in hospitalised patients. Br J Ophthalmol. 2011;95(4):559-562. PMID: 20679079. doi:10.1136/bjo.2010.185413
Hautala N, Partanen T, Kubin AM, Kauma H, Hautala T. Central Nervous System and Ocular Manifestations in Puumala Hantavirus Infection. Viruses. 2021;13(6):1040. PMID: 34072819. doi:10.3390/v13061040
Theiler G, Langer-Wegscheider B, Zollner-Schwetz I, et al. Blurred vision and myopic shift in Puumala virus infections are independent of disease severity. Clin Microbiol Infect. 2012;18(10):E435-E437. PMID: 22909300. doi:10.1111/j.1469-0691.2012.03997.x
Mehta S, Jiandani P. Ocular features of hantavirus infection. Indian J Ophthalmol. 2007;55(5):378-380. PMID: 17699950. doi:10.4103/0301-4738.33827
Kontkanen M, Puustjärvi T. Hemorrhagic fever (Puumala virus infection) with ocular involvement. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1998;236(9):713-716. PMID: 9782434. doi:10.1007/s004170050146
Gavrilovskaya IN, Gorbunova EE, Mackow NA, Mackow ER. Hantaviruses direct endothelial cell permeability by sensitizing cells to the vascular permeability factor VEGF, while angiopoietin 1 and sphingosine 1-phosphate inhibit hantavirus-directed permeability. J Virol. 2008;82(12):5797-5806. PMID: 18367532. doi:10.1128/JVI.02397-07