Hantaviren sind behüllte einzelsträngige RNA-Viren mit negativer Polarität aus der Familie der Hantaviridae. Sie werden in Altwelt- und Neuwelttypen unterteilt.
Nagetiere sind die Hauptreservoire. Sie scheiden das Virus mit Speichel, Urin und Kot aus, und der Mensch infiziert sich durch Einatmen von aerosolisiertem Ausscheidungen. Selten erfolgt eine Infektion durch Nagetierbisse. Beim Andes-Virus wurde auch eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung berichtet.
HFRS verläuft in fünf Phasen: Fieberphase, Hypotoniephase, Oliguriephase, Diuresephase und Erholungsphase. Bei HCPS folgen auf Kopfschmerzen und Muskelschmerzen eine rasch fortschreitende Ateminsuffizienz, die manchmal eine mechanische Beatmung erfordert.
Augensymptome sind nicht so weit bekannt wie Allgemeinsymptome. Jedoch wurden insbesondere bei der Nephropathia epidemica (NE), einer milden Form von HFRS, verschiedene ophthalmologische Befunde berichtet. Augensymptome können den Allgemeinsymptomen vorausgehen, was als Hinweis für eine frühzeitige Diagnose wichtig ist.
QWird das Hantavirus von Mensch zu Mensch übertragen?
A
Die meisten Hantaviren werden nicht von Mensch zu Mensch übertragen. Nur für das Andes-Virus wurde eine Übertragung zwischen Menschen berichtet. Der Hauptübertragungsweg ist die Inhalation von Ausscheidungen von Nagetieren.
Die Augenbefunde werden in Vorderabschnittsbefunde und Hinterabschnittsbefunde unterteilt.
Vorderabschnittsbefunde
Transiente Myopie: Der häufigste Augenbefund, der bei bis zu 78% auftritt [1,3]. Begleitet von Linsenverdickung (über 80%) und Abflachung der Vorderkammer [1,5].
Druckveränderungen im Auge: Sowohl Anstiege als auch Abfälle wurden berichtet [1,2]. Es gibt auch Fälle von Winkelblockglaukom [2].
Bindehautödem: Bei bis zu 87% der betroffenen Augen berichtet [1]. Ursache ist eine erhöhte Kapillarpermeabilität aufgrund endothelialer Dysfunktion [6].
Subkonjunktivale Blutung: Tritt aufgrund erhöhter Gefäßpermeabilität und Gerinnungsstörungen auf [5].
Lidödem und -rötung: Entstehen durch einen ähnlichen Mechanismus wie das generalisierte Ödem.
Uveitis-ähnliche Befunde: Eine Entzündung der Vorderkammer wurde berichtet, aber es ist umstritten, ob es sich um eine echte Uveitis handelt.
Hinterabschnittsbefunde
Netzhautblutungen: Punkt- oder fleckförmige Blutungen in der Makula und lineare Blutungen um die Papille. Verbunden mit Thrombozytopenie.
Netzhautödem: Ein einseitiges Netzhautödem mit Blutungen wurde berichtet.
Posteriore nekrotisierende Retinitis: Begleitet von retinaler Vaskulitis, mit konfluierender Trübung um die Papille. Auch flammenförmige Blutungen und venöse Scheidenbildung treten auf.
Hinweis: Hinterabschnittsbefunde sind selten; in einer Kohorte wurden sie nur bei einem von mehreren Patienten gefunden [4].
Bezüglich der Uveitis-ähnlichen Befunde berichteten zwei Fallserien über insgesamt 11 Fälle von spontan abklingender anteriorer Uveitis. Eine prospektive Studie mit 92 Augen fand hingegen keine Uveitis [1]. Das Verschwinden ohne Behandlung deutet darauf hin, dass es sich eher um eine vorübergehende Gefäßleckage als um eine echte Entzündung handelt [2].
QHinterlassen die Augensymptome einer Hantavirus-Infektion Langzeitfolgen?
A
Die meisten Augenbefunde sind vorübergehend und verschwinden in der Erholungsphase der systemischen Infektion. Langzeitfolgen sind selten, aber bei seltenen Netzhautläsionen wird eine Nachsorge empfohlen, um das Abklingen zu bestätigen.
Die Augensymptome des Hantavirus resultieren aus einer systemischen vaskulären Endothelschädigung durch das Virus. Es handelt sich nicht um eine augenspezifische Infektion, sondern um eine Folge der systemischen Pathophysiologie, die auf das Augengewebe übergreift.
Die Hauptfaktoren, die mit dem Auftreten von Augensymptomen verbunden sind, sind wie folgt:
Erhöhte Gefäßpermeabilität: Die Infektion von Endothelzellen über β3-Integrin führt zu einer übermäßigen VEGF-Empfindlichkeit [6]. Dies verursacht kapillare Leckage, die zu Bindehautödem, Lidödem und subkonjunktivalen Blutungen führt.
Thrombozytenfunktionsstörung: Die Bindung des Virus an Thrombozyten reduziert die Anzahl zirkulierender Thrombozyten und verursacht eine Blutungsneigung. Beteiligt an Netzhaut- und subkonjunktivalen Blutungen [4].
Auswirkung auf den Ziliarkörper: Ein Ödem des Ziliarkörpers und eine Erschlaffung der Zonulafasern führen zu einer Vorwärtsverschiebung und Verdickung der Linse, was Myopie und eine Abflachung der Vorderkammer verursacht [5].
Das Infektionsrisiko hängt vom Kontakt mit Nagetieren ab. Landwirtschaftliche Arbeiten, Aktivitäten im Freien und Reinigungsarbeiten in Umgebungen, die mit Nagetierkot kontaminiert sind, sind die Hauptrisikofaktoren.
QWarum treten Augensymptome auf?
A
Der Hauptmechanismus besteht darin, dass das Hantavirus an β3-Integrin von vaskulären Endothelzellen bindet und die Gefäßpermeabilität erhöht. Plasmaaustritt aus den Augenmikrogefäßen verursacht ein Bindehaut- und Lidödem, und Veränderungen des Ziliarkörpers führen zu Myopie und Schwankungen des Augeninnendrucks. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Pathophysiologie“.
Die Diagnose einer Hantavirus-Infektion basiert auf systemischen serologischen Tests. Die ophthalmologische Beurteilung dient der Erfassung und Nachsorge von Augenkomplikationen.
Anti-Hantavirus-IgM/IgG-ELISA : Goldstandard für die Bestätigungsdiagnose. IgM erreicht etwa eine Woche nach der Infektion seinen Höhepunkt. IgG erreicht seinen Höhepunkt in der Rekonvaleszenzphase.
Spaltlampenuntersuchung : Beurteilung der Vorderkammerabflachung, Vorderkammerentzündung (Zellen, Tyndall), Bindehautödem und -hyperämie.
Tonometrie : Kontinuierliche Messung zur Überwachung sowohl von Hypotonie als auch von erhöhtem Augeninnendruck.
Autorefraktometer : Messung unter Zykloplegie zur quantitativen Beurteilung der vorübergehenden Myopie. Eine myope Veränderung von -0,50 Dioptrien oder mehr ist ein diagnostischer Indikator.
Fundusuntersuchung in Mydriasis : Erkennt hintere Segmentveränderungen wie Netzhautblutungen, Ödeme und nekrotisierende Retinitis.
Vorderabschnitts-OCT und Ultraschallbiomikroskopie : Nützlich zur Beurteilung von Ziliarkörperödem und Aderhautabhebung. In einigen Fällen wurde ein erhöhter Augeninnendruck mit Aderhautabhebung berichtet.
Die meisten Augenmanifestationen einer Hantavirus-Infektion sind vorübergehend und selbstlimitierend. Sie verschwinden oft mit unterstützender Therapie und Beobachtung. Die systemische Behandlung hat Priorität, und eine multidisziplinäre Zusammenarbeit mit den Abteilungen für Infektiologie, Nephrologie und Pneumologie ist unerlässlich.
Systemische Behandlung
Unterstützende Therapie: Eine engmaschige Überwachung der Hämodynamik und der Atmung auf der Intensivstation ist die Grundlage.
Flüssigkeitsmanagement: Korrektur der hypotonen Phase, aber Überwässerung aufgrund des Risikos eines Lungenödems vermeiden.
Atemunterstützung: Bei HCPS kann eine mechanische Beatmung oder ECMO erforderlich sein. Bei frühzeitiger ECMO-Einleitung wurde eine Überlebensrate von 80 % berichtet.
Ribavirin: Bei intravenöser Gabe im frühen Stadium des HFRS wurde eine Verringerung der Viruslast nachgewiesen. Für HCPS gibt es nicht genügend Evidenz.
Gerinnungsstörungsmanagement: Bei Blutungen wird eine Thrombozytentransfusion durchgeführt, um eine Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10⁹/L aufrechtzuerhalten.
Augenärztliche Behandlung
Refraktionsänderungen: In der Regel ist kein Eingriff erforderlich. Sie bilden sich mit der Erholung von der systemischen Infektion spontan zurück.
Anhaltender erhöhter Augeninnendruck: Selten ist eine Behandlung erforderlich. Prostaglandin-Analoga sind die erste Wahl, aber bei aktiver Uveitis werden Mittel zur Hemmung der Kammerwasserproduktion bevorzugt.
Uveitis-ähnliche Befunde: Bei bestätigter Entzündung der Vorderkammer sollten Steroid-Augentropfen und Zykloplegika in Betracht gezogen werden. Eine Überwachung der Augeninnendruckveränderungen ist erforderlich.
Nachsorge: Auch nach der Genesung wird eine kurzfristige augenärztliche Nachsorge empfohlen.
QIst eine spezielle Behandlung der Augensymptome erforderlich?
A
Die meisten Augenveränderungen verschwinden spontan mit der Erholung von der systemischen Infektion, daher ist keine spezielle augenärztliche Behandlung erforderlich. Bei anhaltendem Augeninnendruckanstieg oder signifikanter Entzündung der Vorderkammer sollte jedoch die Verwendung von Antiglaukom-Medikamenten oder steroidhaltigen Augentropfen in Betracht gezogen werden.
Der Pathomechanismus der durch Hantaviren verursachten Augensymptome teilt eine gemeinsame pathophysiologische Grundlage mit der systemischen vaskulären Endothelschädigung.
Eindringen in das Gefäßendothel und erhöhte Permeabilität
Hantaviren binden an β3-Integrin, das auf dem mikrovaskulären Endothel stark exprimiert wird, und dringen in die Zellen ein. β3-Integrin reguliert normalerweise die endotheliale Reaktion auf VEGF. Die Virusbindung stört diese Regulation, was zu einer übermäßigen VEGF-Empfindlichkeit und erhöhter Gefäßpermeabilität führt [6].
Darüber hinaus steigt in infizierten Zellen die Aktivität von Faktor XII und Kallikrein. Dies fördert die Bradykininproduktion, was zu Vasodilatation und Leckage führt.
CD8+ T-Zellen setzen entzündliche Zytokine wie TNF-α und IFN-γ frei. Diese Zytokine destabilisieren die Verbindungen zwischen Endothelzellen und erhöhen die Gefäßpermeabilität weiter.
Die Bindung des Virus an Thrombozyten über β3-Integrin fördert die Thrombozytensequestrierung. Während die Anzahl zirkulierender Thrombozyten abnimmt, wird das infizierte Endothel hyperadhäsiv und Thrombozyten bedecken die Gefäßwand. Diese Veränderungen beeinträchtigen die Hämostasefunktion und tragen zu Schleimhautblutungen, subkutanen Blutungen und Gerinnungsstörungen bei.
Im Augengewebe wirken ähnliche Permeabilitätsmechanismen.
Myopie und flache Vorderkammer: Durch Ziliarkörperödem und Erschlaffung der Zonulafasern kommt es zu einer Vorwärtsverlagerung und Verdickung der Linse. Bei über 80 % der Fälle wurde eine Linsenverdickung bestätigt [1]. Dies führt zu einer refraktiven Myopie [5].
Augeninnendruckerhöhung: Verursacht durch Ziliarkörperödem, Blutung, anteriore Uveitis und Kammerwinkelblockade durch Vorwärtsverlagerung der Linse. Es wurden auch Fälle mit Aderhautablösung berichtet.
Augeninnendrucksenkung: Vermutlich aufgrund einer vorübergehenden Verringerung der Kammerwasserproduktion durch endotheliale Dysfunktion des Ziliarkörpers.
Bindehautödem und subkonjunktivale Blutung: Durch Austritt von Plasma und roten Blutkörperchen aus den Augenmikrogefäßen.
Netzhautblutung: Die Blutungsneigung aufgrund von Thrombozytopenie und Gerinnungsstörungen breitet sich auf die Netzhautgefäße aus.
All diese Zustände sind keine direkten strukturellen Schäden des Augengewebes, sondern spiegeln vorübergehende Veränderungen der Gefäßintegrität wider. Daher verschwinden sie in der Erholungsphase.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Derzeit gibt es keinen von der FDA oder WHO zugelassenen Hantavirus-Impfstoff. In China und Südkorea wurden inaktivierte Orthohantavirus-Impfstoffe entwickelt und eingeführt, über die in Endemiegebieten eine gute Sicherheit und Schutzwirkung berichtet wurde. Allerdings sind groß angelegte randomisierte Daten begrenzt, und die langfristige Dauerhaftigkeit der Schutzwirkung wird noch bewertet.
Als zukünftige Präventionsstrategie befinden sich DNA-Impfstoffe, die auf Subunit-Antigene des Virus abzielen, in präklinischen und frühen klinischen Studien.
Hautala N, Kauma H, Vapalahti O, et al. Prospective study on ocular findings in acute Puumala hantavirus infection in hospitalised patients.Br J Ophthalmol. 2011;95(4):559-562. PMID: 20679079. doi:10.1136/bjo.2010.185413
Hautala N, Partanen T, Kubin AM, Kauma H, Hautala T. Central Nervous System and Ocular Manifestations in Puumala Hantavirus Infection.Viruses. 2021;13(6):1040. PMID: 34072819. doi:10.3390/v13061040
Theiler G, Langer-Wegscheider B, Zollner-Schwetz I, et al. Blurred vision and myopic shift in Puumala virus infections are independent of disease severity.Clin Microbiol Infect. 2012;18(10):E435-E437. PMID: 22909300. doi:10.1111/j.1469-0691.2012.03997.x
Mehta S, Jiandani P. Ocular features of hantavirus infection.Indian J Ophthalmol. 2007;55(5):378-380. PMID: 17699950. doi:10.4103/0301-4738.33827
Kontkanen M, Puustjärvi T. Hemorrhagic fever (Puumala virus infection) with ocular involvement.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1998;236(9):713-716. PMID: 9782434. doi:10.1007/s004170050146
Gavrilovskaya IN, Gorbunova EE, Mackow NA, Mackow ER. Hantaviruses direct endothelial cell permeability by sensitizing cells to the vascular permeability factor VEGF, while angiopoietin 1 and sphingosine 1-phosphate inhibit hantavirus-directed permeability.J Virol. 2008;82(12):5797-5806. PMID: 18367532. doi:10.1128/JVI.02397-07
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