Sintomi oculari dell'infezione da Hantavirus

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• L’infezione da Hantavirus è una malattia virale trasmessa dai roditori, che causa febbre emorragica con sindrome renale (HFRS) e sindrome polmonare da hantavirus (HCPS).
• I sintomi oculari sono meno conosciuti rispetto ai sintomi sistemici, ma si presentano con vari reperti come visione offuscata, emorragia sottocongiuntivale e miopia.
• La miopia reversibile è il reperto oculare più frequente, riscontrato fino al 78% dei pazienti [1].
• L’edema congiuntivale è riportato fino all’87% degli occhi colpiti [1].
• Le lesioni retiniche sono rare, ma sono state riportate emorragie retiniche e retinite necrotizzante.
• La maggior parte dei reperti oculari sono transitori e si risolvono spontaneamente con la guarigione dell’infezione sistemica.
• I sintomi oculari possono precedere i sintomi sistemici e possono essere un indizio per una diagnosi precoce.

1. Sintomi oculari dell’infezione da Hantavirus

L’Hantavirus è un virus a RNA a singolo filamento negativo con envelope, appartenente alla famiglia Hantaviridae. Si divide in tipi del Vecchio Mondo e del Nuovo Mondo.

• Tipo Vecchio Mondo (virus Puumala, Hantaan, Dobrava, Seoul): causa febbre emorragica con sindrome renale (HFRS)
• Tipo Nuovo Mondo (virus Sin Nombre, Andes): causa sindrome polmonare da hantavirus (HCPS)

I roditori sono i principali serbatoi. Eliminano il virus nella saliva, urina e feci, e gli esseri umani si infettano per inalazione di escrezioni aerosolizzate. Raramente l’infezione avviene tramite morso di roditore. Per il virus Andes è stata riportata anche la trasmissione da uomo a uomo.

L’HFRS progredisce in cinque fasi: febbrile, ipotensiva, oligurica, diuretica e di convalescenza. Nell’HCPS, a cefalea e mialgie segue un’insufficienza respiratoria rapidamente progressiva, che talvolta richiede ventilazione meccanica.

I sintomi oculari non sono ampiamente riconosciuti come quelli sistemici. Tuttavia, in particolare nella nefropatia epidemica (NE), una forma lieve di HFRS, sono stati riportati vari reperti oftalmologici. I sintomi oculari possono precedere quelli sistemici, il che è importante come indizio per una diagnosi precoce.

Q L'Hantavirus si trasmette da uomo a uomo?

A

La maggior parte degli hantavirus non si trasmette da persona a persona. Tuttavia, solo per il virus Andes è stata segnalata la trasmissione interumana. La principale via di infezione è l’inalazione di escrementi di roditori.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Nell’infezione da hantavirus sono stati riportati i seguenti sintomi oculari soggettivi:

• Visione offuscata: uno dei sintomi oculari più comuni. Percepito come una riduzione dell’acuità visiva con miopizzazione.
• Dolore periorbitario: può comparire durante la fase febbrile dei sintomi generali.
• Fotofobia: osservata nei casi con infiammazione della camera anteriore.

Segni clinici

I segni oculari sono suddivisi in segni del segmento anteriore e segni del segmento posteriore.

Segni del segmento anteriore

Miopia transitoria: il segno oculare più frequente, riscontrato fino al 78% dei casi [1,3]. Si accompagna a ispessimento del cristallino (oltre l’80%) e appiattimento della camera anteriore [1,5].

Variazioni della pressione intraoculare: sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni [1,2]. Sono stati descritti anche casi di glaucoma ad angolo chiuso [2].

Edema congiuntivale: riportato fino all’87% degli occhi colpiti [1]. È causato da un aumento della permeabilità capillare dovuto a disfunzione endoteliale [6].

Emorragia sottocongiuntivale: compare a causa dell’aumentata permeabilità vascolare e dei disturbi della coagulazione [5].

Edema e arrossamento palpebrale: si verificano con un meccanismo simile all’edema generalizzato.

Reperti simil-uveitici: È stata riportata infiammazione della camera anteriore, ma è dibattuto se si tratti di una vera uveite.

Reperti del segmento posteriore

Emorragie retiniche: Emorragie puntiformi o a chiazza nella macula ed emorragie lineari attorno alla papilla ottica. Correlate alla trombocitopenia.

Edema retinico: È stato riportato edema retinico unilaterale con emorragie.

Retinite necrotizzante posteriore: Accompagnata da vasculite retinica, con opacità confluente attorno alla papilla ottica. Sono presenti anche emorragie a fiamma e guaine venose.

Nota: I reperti del segmento posteriore sono rari; in una coorte, sono stati osservati solo in un paziente su diversi casi [4].

Per quanto riguarda i reperti simil-uveitici, due serie di casi hanno riportato un totale di 11 casi di uveite anteriore a risoluzione spontanea. D’altra parte, uno studio prospettico su 92 occhi non ha trovato uveite [1]. La scomparsa senza trattamento suggerisce che potrebbe riflettere una perdita vascolare transitoria piuttosto che una vera infiammazione [2].

Q I sintomi oculari dell'infezione da hantavirus lasciano sequele?

A

La maggior parte dei reperti oculari sono transitori e scompaiono durante la fase di convalescenza dell’infezione sistemica. Le sequele a lungo termine sono rare, ma per le rare lesioni retiniche si raccomanda un follow-up per confermarne la risoluzione.

3. Cause e fattori di rischio

I sintomi oculari dell’hantavirus derivano da un danno endoteliale vascolare sistemico causato dal virus. Non si tratta di un’infezione oculare specifica, ma di una conseguenza della fisiopatologia sistemica che si estende ai tessuti oculari.

I principali fattori associati all’insorgenza dei sintomi oculari sono i seguenti:

• Aumento della permeabilità vascolare: L’infezione delle cellule endoteliali tramite l’integrina β3 porta a un’eccessiva sensibilità al VEGF [6]. Ciò causa perdita capillare, che porta a edema congiuntivale, edema palpebrale ed emorragie sottocongiuntivali.
• Disfunzione piastrinica: Il legame del virus alle piastrine riduce il numero di piastrine circolanti, provocando una tendenza al sanguinamento. Coinvolta nelle emorragie retiniche e sottocongiuntivali [4].
• Effetto sul corpo ciliare: L’edema del corpo ciliare e il rilassamento delle zonule causano uno spostamento anteriore e un ispessimento del cristallino, portando a miopia e appiattimento della camera anteriore [5].

Il rischio di infezione dipende dal contatto con i roditori. Le attività agricole, le attività all’aperto e la pulizia di ambienti contaminati da feci di roditori sono i principali fattori di rischio.

Prevenzione e cura quotidiana

• Indossare mascherina e guanti durante la pulizia di aree in cui potrebbero essere presenti feci di roditori.
• Inumidire le feci secche prima di rimuoverle per evitare che si disperdano.
• Durante il campeggio o i lavori agricoli all’aperto, conservare gli alimenti in contenitori ermetici per non attirare i roditori.
• Sigillare fessure e buchi negli edifici per impedire l’ingresso dei roditori.

Q Perché si verificano i sintomi oculari?

A

Il meccanismo principale è il legame dell’hantavirus all’integrina β3 delle cellule endoteliali vascolari, che aumenta la permeabilità vascolare. La fuoriuscita di plasma dai microvasi oculari causa edema congiuntivale e palpebrale, e le alterazioni del corpo ciliare portano a miopia e fluttuazioni della pressione intraoculare. Per i dettagli, vedere la sezione «Fisiopatologia».

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi di infezione da hantavirus si basa su test sierologici sistemici. La valutazione oftalmologica viene utilizzata per identificare e monitorare le complicanze oculari.

Test sierologici (diagnosi di conferma)

• ELISA anti-hantavirus IgM/IgG : Gold standard per la diagnosi di conferma. Le IgM raggiungono il picco circa 1 settimana dopo l’infezione. Le IgG raggiungono il picco durante la fase di convalescenza.

Risultati degli esami generali

Le principali anomalie di laboratorio osservate nell’infezione da hantavirus sono elencate di seguito.

Parametro di esame	Principali risultati
Emocromo completo (CBC)	Trombocitopenia, leucocitosi
Test della coagulazione	Prolungamento PT/aPTT, aumento FDP
Test di funzionalità renale	Aumento di creatinina e BUN, proteinuria, ematuria

Imaging

• Radiografia del torace : Può mostrare infiltrati polmonari, edema o versamento pleurico (specialmente nell’HCPS).
• Imaging renale (ecografia, TC, RM) : Utile per rilevare idronefrosi o emorragia renale.

Valutazione oftalmologica

• Esame con lampada a fessura : Valuta l’appiattimento della camera anteriore, l’infiammazione della camera anteriore (cellule, flare), l’edema congiuntivale e l’iperemia.
• Tonometria : Misurazione continua per monitorare sia l’ipotonia che l’aumento della pressione intraoculare.
• Autorefrattometro : Misurazione in cicloplegia per quantificare la miopia transitoria. Un cambiamento miopico di -0,50 diottrie o più è un indicatore diagnostico.
• Esame del fondo oculare in midriasi : Rileva lesioni del segmento posteriore come emorragie retiniche, edema e retinite necrotizzante.
• OCT del segmento anteriore e microscopia ultrasonica : Utili per valutare l’edema del corpo ciliare e il distacco coroidale. In alcuni casi è stato riportato un aumento della pressione intraoculare con distacco coroidale.

5. Trattamento standard

La maggior parte delle manifestazioni oculari dell’infezione da Hantavirus sono transitorie e autolimitanti. Spesso scompaiono con terapia di supporto e osservazione. La gestione sistemica è prioritaria ed è essenziale una collaborazione multidisciplinare con i reparti di malattie infettive, nefrologia e pneumologia.

Trattamento sistemico

Terapia di supporto: Il monitoraggio ravvicinato dell’emodinamica e dello stato respiratorio in terapia intensiva è la base.

Gestione dei fluidi: Correzione della fase ipotensiva, ma evitare un’eccessiva somministrazione di liquidi a causa del rischio di edema polmonare.

Supporto respiratorio: Nell’HCPS può essere necessaria la ventilazione meccanica o l’ECMO. È stato riportato un tasso di sopravvivenza dell’80% con l’inizio precoce dell’ECMO.

Ribavirina: Somministrata per via endovenosa nella fase precoce dell’HFRS, ha mostrato un effetto di riduzione della carica virale. Le evidenze per l’HCPS sono insufficienti.

Gestione dei disturbi della coagulazione: In caso di sanguinamento, si esegue una trasfusione di piastrine per mantenere una conta piastrinica ≥ 50 × 10⁹/L.

Trattamento oftalmologico

Modifiche refrattive: Di solito non è necessario alcun intervento. Si risolvono spontaneamente con la guarigione dell’infezione sistemica.

Aumento persistente della pressione intraoculare: Raramente richiede trattamento. Gli analoghi delle prostaglandine sono la prima scelta, ma in caso di uveite attiva si preferiscono gli inibitori della produzione di umore acqueo.

Segni simil-uveitici: In caso di infiammazione della camera anteriore confermata, considerare colliri steroidei e cicloplegici. È necessario monitorare le variazioni della pressione intraoculare.

Follow-up: Si raccomanda un follow-up oftalmologico a breve termine anche dopo la guarigione.

Punti di attenzione nel trattamento

• Non esiste un farmaco oftalmologico specifico per l’infezione da Hantavirus. La gestione dei sintomi oculari si basa sul controllo dell’infezione sistemica.
• L’aumento della pressione intraoculare non è dovuto a glaucoma primario, ma è secondario a modificazioni anatomiche e infiammatorie transitorie, e richiede un approccio individualizzato in base alla causa.
• I reperti retinici sono rari, ma se presenti, ripetere l’esame del fondo oculare in midriasi e confermarne la scomparsa.

Q È necessario un trattamento speciale per i sintomi oculari?

A

La maggior parte dei reperti oculari scompare spontaneamente con la guarigione dell’infezione sistemica, quindi non è necessario alcun trattamento oftalmologico speciale. Tuttavia, in caso di persistente aumento della pressione intraoculare o significativa infiammazione della camera anteriore, considerare l’uso di farmaci antiglaucoma o colliri steroidei.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Il meccanismo dei sintomi oculari causati dall’hantavirus condivide una base fisiopatologica comune con il danno endoteliale vascolare sistemico.

Invasione dell’endotelio vascolare e aumento della permeabilità

L’hantavirus si lega all’integrina β3, altamente espressa sull’endotelio dei microvasi, e penetra nelle cellule. L’integrina β3 regola normalmente la risposta endoteliale al VEGF. Il legame del virus interrompe questa regolazione, portando a un’eccessiva sensibilità al VEGF e a un aumento della permeabilità vascolare [6].

Inoltre, nelle cellule infette aumenta l’attività del fattore XII e della callicreina. Ciò favorisce la produzione di bradichinina, che provoca vasodilatazione e perdita di liquidi.

Danno endoteliale dovuto alla risposta immunitaria

I linfociti T CD8+ rilasciano citochine infiammatorie come TNF-α e IFN-γ. Queste citochine destabilizzano le giunzioni tra le cellule endoteliali e aumentano ulteriormente la permeabilità vascolare.

Effetto sulla funzione piastrinica

Il legame del virus alle piastrine tramite l’integrina β3 favorisce il sequestro piastrinico. Mentre il numero di piastrine circolanti diminuisce, l’endotelio infetto diventa iperadesivo e le piastrine rivestono la parete vascolare. Questi cambiamenti compromettono la funzione emostatica e contribuiscono a sanguinamenti mucosi, emorragie sottocutanee e disturbi della coagulazione.

Meccanismo dei sintomi oculari

Nei tessuti oculari agiscono meccanismi di permeabilità simili.

• Miopia e camera anteriore poco profonda: L’edema del corpo ciliare e il rilassamento delle zonule causano uno spostamento anteriore e un ispessimento del cristallino. L’ispessimento del cristallino è stato confermato in oltre l’80% dei casi [1]. Ciò provoca miopia refrattiva [5].
• Aumento della pressione intraoculare: Causato da edema del corpo ciliare, emorragia, uveite anteriore e blocco dell’angolo dovuto allo spostamento anteriore del cristallino. Sono stati riportati anche casi con distacco coroidale.
• Riduzione della pressione intraoculare: Si ipotizza sia dovuta a una temporanea diminuzione della produzione di umore acqueo per disfunzione endoteliale del corpo ciliare.
• Edema congiuntivale ed emorragia sottocongiuntivale: Dovuti alla fuoriuscita di plasma e globuli rossi dai microvasi oculari.
• Emorragia retinica: La tendenza al sanguinamento associata a trombocitopenia e disturbi della coagulazione si estende ai vasi retinici.

Tutte queste condizioni non sono danni strutturali diretti ai tessuti oculari, ma riflettono cambiamenti temporanei dell’integrità vascolare. Pertanto, scompaiono durante la fase di recupero.

---

7. Ricerca recente e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non fanno parte dei trattamenti standard disponibili negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Sviluppo di vaccini

Attualmente non esiste un vaccino contro gli hantavirus approvato dalla FDA o dall’OMS. In Cina e Corea del Sud sono stati sviluppati e introdotti vaccini inattivati contro gli orthohantavirus, con buona sicurezza ed efficacia protettiva riportate nelle aree endemiche. Tuttavia, i dati randomizzati su larga scala sono limitati e la durata a lungo termine dell’effetto protettivo è in fase di valutazione.

Come strategia preventiva futura, i vaccini a DNA mirati ad antigeni subunitari del virus sono in fase preclinica e di studi clinici iniziali.

---

8. Riferimenti

1. Hautala N, Kauma H, Vapalahti O, et al. Prospective study on ocular findings in acute Puumala hantavirus infection in hospitalised patients. Br J Ophthalmol. 2011;95(4):559-562. PMID: 20679079. doi:10.1136/bjo.2010.185413
2. Hautala N, Partanen T, Kubin AM, Kauma H, Hautala T. Central Nervous System and Ocular Manifestations in Puumala Hantavirus Infection. Viruses. 2021;13(6):1040. PMID: 34072819. doi:10.3390/v13061040
3. Theiler G, Langer-Wegscheider B, Zollner-Schwetz I, et al. Blurred vision and myopic shift in Puumala virus infections are independent of disease severity. Clin Microbiol Infect. 2012;18(10):E435-E437. PMID: 22909300. doi:10.1111/j.1469-0691.2012.03997.x
4. Mehta S, Jiandani P. Ocular features of hantavirus infection. Indian J Ophthalmol. 2007;55(5):378-380. PMID: 17699950. doi:10.4103/0301-4738.33827
5. Kontkanen M, Puustjärvi T. Hemorrhagic fever (Puumala virus infection) with ocular involvement. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1998;236(9):713-716. PMID: 9782434. doi:10.1007/s004170050146
6. Gavrilovskaya IN, Gorbunova EE, Mackow NA, Mackow ER. Hantaviruses direct endothelial cell permeability by sensitizing cells to the vascular permeability factor VEGF, while angiopoietin 1 and sphingosine 1-phosphate inhibit hantavirus-directed permeability. J Virol. 2008;82(12):5797-5806. PMID: 18367532. doi:10.1128/JVI.02397-07