Lỗ giả hoàng điểm

Những điểm chính của bệnh này

• Giả lỗ hoàng điểm (macular pseudohole; MPH) là tình trạng màng trước võng mạc (ERM) trải dài tránh điểm vàng co lại hướng tâm, làm cho bờ của điểm vàng (thành của chỗ lõm) dựng đứng lên, trông giống như lỗ hoàng điểm. Không có lỗ xuyên toàn bộ độ dày võng mạc ^{1, 2, 3)}.
• Năm 1976, Allen và Gass lần đầu tiên mô tả tình trạng này là “sự co rút của màng trước võng mạc quanh điểm vàng giống lỗ hoàng điểm” và đặt tên là giả lỗ (pseudohole). Tất cả các trường hợp được báo cáo đều có thị lực bình thường hoặc gần như bình thường ¹⁾.
• Chẩn đoán xác định bằng OCT. Không có khuyết toàn bộ độ dày (lỗ hoàng điểm) hoặc khuyết mô điểm vàng (lỗ hoàng điểm phân lớp), mà có màng trước võng mạc tránh điểm vàng và chỗ lõm điểm vàng hẹp, dốc với bờ nâng cao ^{2, 3)}.
• Dấu hiệu Watzke-Allen âm tính (ánh sáng khe không bị gián đoạn), giúp phân biệt với lỗ hoàng điểm thật (dương tính).
• Thị lực thường được bảo tồn tương đối, và các triệu chứng chính là rối loạn thị giác dạng méo nhẹ và mờ do màng trước võng mạc ^{1, 5)}.
• Diễn tiến tương đối ổn định, và ngay cả loại có bờ bị rách cũng vẫn là “giả lỗ” và hiếm khi chuyển thành lỗ hoàng điểm phân lớp thật sự ⁴⁾.
• Nếu triệu chứng nhẹ, theo dõi. Nếu rối loạn thị giác dạng méo hoặc giảm thị lực là vấn đề, tiến hành phẫu thuật dịch kính (bóc màng trước võng mạc và màng giới hạn trong) như đối với màng trước võng mạc, và đạt được cải thiện thị lực tốt ^{5, 6, 7)}.

1. Giả lỗ hoàng điểm là gì?

Lỗ giả hoàng điểm (macular pseudohole; MPH) là tình trạng biến dạng hố trung tâm do màng trên võng mạc (epiretinal membrane; ERM) khiến nó trông giống như lỗ hoàng điểm. Đúng như tên gọi “giả”, khi soi đáy mắt trông giống lỗ, nhưng võng mạc thực tế không có lỗ (khuyết toàn bộ lớp) ^{1, 2)}. Trong tiếng Việt, đôi khi được gọi là “lỗ giả hoàng điểm”.

Năm 1976, Allen và Gass đã báo cáo 4 trường hợp co rút màng trên võng mạc cạnh hố trung tâm giống lỗ hoàng điểm và đặt tên là lỗ giả. Cả 4 trường hợp đều có thị lực bình thường đến gần bình thường khi khám lần đầu; sau 3-4 năm, 2 trường hợp không thay đổi, 1 trường hợp tiến triển thành nếp nhăn hoàng điểm (macular pucker) với co rút màng nhiều hơn, và 1 trường hợp màng tự bong ra và lỗ giả biến mất ¹⁾.

Ngày nay, người ta hiểu rằng màng trên võng mạc trải dài tránh hố trung tâm co rút hướng tâm (tiếp tuyến và hướng vào trong), kéo các mô xung quanh hõm hố trung tâm về phía trung tâm, làm cho mép hõm dựng đứng lên (thẳng đứng hóa) và tạo thành hõm hố trung tâm hẹp và dốc. Không kèm theo khuyết mô hố trung tâm hoặc khe toàn bộ lớp ^{2, 3)}.

Vị trí trong các bệnh giao diện dịch kính-võng mạc

Có một số thay đổi hình thái hố trung tâm liên quan đến màng trên võng mạc, và vào năm 2020, Hubschman và cộng sự đã đưa ra định nghĩa đồng thuận quốc tế dựa trên kết quả OCT. Tại đây, lỗ giả hoàng điểm được phân biệt rõ ràng với lỗ hoàng điểm phân lớp (LMH) và tách hố trung tâm liên quan ERM (ERM foveoschisis; ERM-FS) ³⁾.

• Lỗ giả hoàng điểm (MPH): Đặc trưng bởi màng trên võng mạc tránh hố trung tâm và cấu hình hố trung tâm dốc (kèm tăng độ dày hoàng điểm). Không có khuyết mô ³⁾.
• Lỗ hoàng điểm phân lớp (LMH): Tổn thương có khuyết mô, yêu cầu đường viền hố trung tâm không đều, khoang hố trung tâm với mép bị khoét, và khuyết mô hố trung tâm ³⁾.
• Tách hố trung tâm liên quan ERM (ERM-FS): Đặc trưng bởi màng trên võng mạc và tách võng mạc ở mức lớp sợi Henle ³⁾.

Lỗ giả hoàng điểm và ERM-FS là những thay đổi do kéo màng trên võng mạc, trong khi lỗ hoàng điểm phân lớp là tổn thương thoái hóa có khuyết mô, đây là sự khác biệt bệnh sinh chính ³⁾. Xem thêm các bài viết về lỗ hoàng điểm, màng trên võng mạc và tăng sinh trước võng mạc để biết thêm chi tiết.

Dịch tễ học

Lỗ giả hoàng điểm xảy ra ở mắt có màng trước võng mạc hoàng điểm. Theo một báo cáo, trong số 369 trường hợp được đánh giá là màng trước võng mạc hoàng điểm, 54 trường hợp (khoảng 15%) có lỗ giả ⁴⁾, và xảy ra ở một tỷ lệ nhất định của màng trước võng mạc hoàng điểm. Tuổi khởi phát thường gặp ở người cao tuổi như màng trước võng mạc hoàng điểm, và trong một nghiên cứu so sánh, tuổi trung bình của nhóm lỗ giả hoàng điểm là 71,1 ± 7,8 tuổi ⁶⁾. Về các yếu tố nguy cơ của màng trước võng mạc hoàng điểm (lão hóa, bong dịch kính sau, v.v.), hãy tham khảo bài viết Màng trước võng mạc hoàng điểm.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Lỗ giả hoàng điểm thường giữ được thị lực tương đối tốt, và không hiếm khi được phát hiện tình cờ mà không có triệu chứng. Khi có triệu chứng, các triệu chứng chủ yếu do màng trước võng mạc hoàng điểm gây ra.

• Rối loạn thị giác (méo hình): Phản ánh sự biến dạng của hố trung tâm do lực kéo của màng trước võng mạc hoàng điểm.
• Giảm thị lực nhẹ hoặc mờ: Trong một báo cáo tổng kết các ca phẫu thuật, thị lực trung bình trước phẫu thuật là 20/63 (khoảng 20/32 đến 20/860) ⁵⁾.
• Không triệu chứng: Vì cấu trúc toàn bộ độ dày của hố trung tâm được bảo tồn, ám điểm trung tâm nghiêm trọng thường thấy trong lỗ hoàng điểm thực sự thường không xảy ra ¹⁾.

Dấu hiệu lâm sàng

Trên soi đáy mắt và đèn khe, thấy một tổn thương hình tròn màu đỏ với ranh giới rõ ở hố trung tâm, được bao quanh bởi màng trước võng mạc hoàng điểm bóng, giống như lỗ hoàng điểm. Tuy nhiên, không giống như lỗ hoàng điểm toàn bộ độ dày thực sự, thường không kèm theo vòng dịch dưới võng mạc hoặc lắng đọng màu vàng xung quanh, và thị lực được bảo tồn tương đối ^{1, 4)}.

Dấu hiệu Watzke-Allen hữu ích trong chẩn đoán phân biệt. Khi chiếu ánh sáng khe vào tổn thương, trong lỗ hoàng điểm toàn bộ độ dày thực sự, bệnh nhân cảm thấy thu hẹp hoặc đứt đoạn ở giữa chùm sáng (dương tính), trong khi ở lỗ giả hoàng điểm, ánh sáng được nhận biết như một đường liên tục có độ rộng đồng đều (âm tính). Tuy nhiên, xác nhận cuối cùng là bằng OCT.

Q Sự khác biệt giữa lỗ giả hoàng điểm và lỗ hoàng điểm (lỗ thực sự) là gì?

A

Lỗ hoàng điểm là khuyết toàn bộ độ dày (lỗ) trên võng mạc xảy ra ở hố trung tâm, gây giảm thị lực trung tâm và ám điểm trung tâm. Mặt khác, lỗ giả hoàng điểm chỉ là sự xuất hiện giống như lỗ ở hố trung tâm do sự co rút của màng trước võng mạc hoàng điểm làm nâng các cạnh của hố trung tâm, mà không có lỗ thực sự trên võng mạc ^{1, 2)}. Do đó, thị lực được bảo tồn tương đối và dấu hiệu Watzke-Allen âm tính. Với OCT, có thể phân biệt rõ ràng giữa sự hiện diện của khuyết toàn bộ độ dày (lỗ hoàng điểm), khuyết một phần mô (lỗ hoàng điểm phân lớp) hoặc không có khuyết với chỉ các cạnh được nâng lên (lỗ giả) ^{2, 3)}.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân trực tiếp của lỗ giả hoàng điểm là sự co rút hướng tâm của màng trước võng mạc hoàng điểm trải rộng xung quanh hố trung tâm. Do đó, các yếu tố nguy cơ được chia sẻ với các yếu tố nguy cơ của màng trước võng mạc hoàng điểm ^{2, 3)}.

• Lão hóa và bong dịch kính sau (PVD): Yếu tố chính của màng trước võng mạc hoàng điểm vô căn.
• Bệnh nền của màng trước võng mạc thứ phát: Rách võng mạc, bong võng mạc do rách, sau phẫu thuật nội nhãn, viêm màng bồ đào, tắc mạch máu võng mạc, v.v.

Chi tiết về dịch tễ học và căn nguyên của màng trước võng mạc được tóm tắt trong bài viết Màng trước võng mạc.

Lưu ý trong sinh hoạt

Hầu hết các lỗ giả hoàng điểm là những thay đổi liên quan đến tuổi tác đi kèm với màng trước võng mạc, và khó có thể phòng ngừa trực tiếp bằng lối sống. Phần lớn thị lực được bảo tồn, nhưng nếu bạn nhận thấy biến dạng thị giác (méo mó) hoặc giảm thị lực, hãy đến khám bác sĩ nhãn khoa sớm và thực hiện OCT để phân biệt với lỗ hoàng điểm thực sự.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

OCT (Chụp cắt lớp quang học)

OCT có vai trò quyết định trong chẩn đoán lỗ giả hoàng điểm ²⁾. Việc phân biệt với lỗ hoàng điểm thực sự và lỗ hoàng điểm phân lớp dễ dàng bằng OCT.

Các dấu hiệu điển hình trên OCT như sau ^{2, 3)}:

• Màng trước võng mạc tránh hố trung tâm: Quan sát thấy cấu trúc màng tăng âm ở bên ngoài hố trung tâm, trong khi bản thân hố trung tâm không bị màng che phủ.
• Hõm hố trung tâm hẹp và dốc: Các mép của hố trung tâm nhô lên theo chiều dọc (thẳng đứng hóa), và chiều rộng của hõm thu hẹp lại.
• Dày mép hố trung tâm: Võng mạc cận hố trung tâm dày lên do lực kéo.
• Không có khuyết toàn bộ hoặc phân lớp: Đáy hố trung tâm (võng mạc ngoài) vẫn liên tục, không mất mô. Đây là điểm khác biệt quan trọng với lỗ hoàng điểm và lỗ hoàng điểm phân lớp.

Độ dày hố trung tâm dao động từ bình thường đến tăng nhẹ. Trong một nghiên cứu so sánh, độ dày hố trung tâm ở lỗ giả hoàng điểm là 233±94 μm, mỏng hơn so với màng trước võng mạc (434±97 μm). Điều này được cho là do hõm hố trung tâm dốc được bảo tồn trong lỗ giả hoàng điểm ⁶⁾. Khi chẩn đoán, điều quan trọng là phải xác nhận không có khuyết toàn bộ bằng cách quét thể tích (volume scan) liên tục, không chỉ một mặt cắt duy nhất.

Chẩn đoán phân biệt với các bệnh chính

Có một số tổn thương trông giống như “lỗ” ở hố trung tâm liên quan đến màng trước võng mạc, và tất cả đều được phân biệt bằng OCT.

Tổn thương	Điểm chính trên OCT	Khuyết mô hố trung tâm
Lỗ giả hoàng điểm (MPH)	Màng trước võng mạc (ERM) tránh hố trung tâm + bờ dốc đứng	Không có3)
Lỗ hoàng điểm toàn bộ chiều dày (FTMH)	Khuyết toàn bộ chiều dày hố trung tâm	Khuyết toàn bộ chiều dày
Lỗ hoàng điểm dạng phiến (LMH)	Đường viền không đều, hốc đào sâu, khuyết mô	Có (một phần)3)
Tách lớp hố trung tâm liên quan ERM (ERM-FS)	ERM + tách lớp ở mức sợi Henle	Không có (tách lớp là chủ yếu)3)

Matoba R, Morizane Y. Epiretinal membrane: an overview and update. Jpn J Ophthalmol. 2024;68(6):603-613. Figure 4. PMCID: PMC11607056. License: CC BY 4.0.

So sánh OCT B-scan của lỗ hoàng điểm dạng lớp (a), bong fovea liên quan đến ERM (b), và lỗ hoàng điểm giả (c). Tương ứng với chẩn đoán phân biệt trong phần “4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm”. Trong lỗ hoàng điểm giả (c), không có khuyết mô võng mạc toàn bộ hoặc một phần, mà có màng trước võng mạc và nếp gấp võng mạc (mũi tên), cùng với đường viền hố trung tâm dốc đứng (dấu hoa thị).

Q Xét nghiệm quan trọng nhất để chẩn đoán lỗ giả hoàng điểm là gì?

A

OCT (Chụp cắt lớp quang học). Có thể xác nhận không xâm lấn sự không có khuyết tật toàn bộ độ dày ở hố trung tâm (lỗ hoàng điểm) hoặc khuyết tật mô một phần (lỗ hoàng điểm phân lớp), và có thể mô tả “màng trên võng mạc tránh hố trung tâm” và “bờ hố trung tâm dốc đứng” đặc trưng của lỗ hoàng điểm giả ^{2, 3)}. Điều quan trọng là kiểm tra liên tục bằng chụp thể tích, không chỉ một hình ảnh mặt cắt đơn lẻ, để không bỏ sót lỗ hoàng điểm thực sự.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Theo dõi

Nếu thị lực được bảo tồn và triệu chứng nhẹ (hoặc không có triệu chứng) ở lỗ giả hoàng điểm, theo dõi là cơ bản. Lỗ giả hoàng điểm thường có diễn tiến tương đối ổn định, và ngay cả loại có rìa rách cũng vẫn là lỗ giả và hiếm khi chuyển thành lỗ hoàng điểm thực sự một phần ⁴⁾. Theo dõi các thay đổi về hình thái hố trung tâm và thị lực bằng OCT định kỳ.

Phẫu thuật dịch kính

Nếu chứng nhìn méo mó hoặc giảm thị lực ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày, cân nhắc phẫu thuật dịch kính (cắt dịch kính qua pars plana + bóc màng trước võng mạc + bóc màng giới hạn trong) tương tự như màng trước võng mạc⁷⁾. Phẫu thuật mang tính tự chọn, không khẩn cấp.

Kết quả phẫu thuật tốt.

• Trong phẫu thuật 50 mắt có màng biểu mô võng mạc kèm lỗ giả hoàng điểm, thị lực trung vị sau phẫu thuật là 20/40, cải thiện thị lực từ 2 dòng trở lên đạt được ở 62% (31/50 mắt), và 80% (40/50 mắt) đạt thị lực 20/50 hoặc tốt hơn. Sự hiện diện của lỗ giả không ảnh hưởng đáng kể đến tiên lượng thị lực sau phẫu thuật, và thị lực vẫn cải thiện ở những trường hợp lỗ giả tồn tại sau phẫu thuật (30% tại thời điểm 6 tháng)⁵⁾.
• Bất kể hình thái của rìa hố trung tâm (thẳng đứng và mịn / kéo dài và rách), phẫu thuật đã được báo cáo cải thiện hình thái hoàng điểm và thị lực⁴⁾.
• Các nghiên cứu so sánh gần đây cũng cho thấy thị lực tốt nhất có điều chỉnh sau phẫu thuật cho lỗ hoàng điểm giả đã cải thiện từ logMAR 0,293±0,25 lên 0,058±0,17⁶⁾.

Lưu ý và biến chứng trong điều trị

• Phẫu thuật cho lỗ giả hoàng điểm tương tự như phẫu thuật màng trên võng mạc, do đó các biến chứng cũng tương tự. Ở mắt còn thể thủy tinh, hầu như tất cả các trường hợp đều tiến triển đục thủy tinh thể sau phẫu thuật, và hiếm khi có thể xảy ra rách võng mạc, bong võng mạc hoặc lỗ hoàng điểm do can thiệp. Xem bài viết về màng trên võng mạc để biết chi tiết.
• Phẫu thuật được lựa chọn dựa trên mức độ giảm thị lực, biến dạng thị giác và ảnh hưởng đến cuộc sống của bệnh nhân. Nếu thị lực tốt và triệu chứng nhẹ, theo dõi mà không phẫu thuật được lựa chọn.

Q Lỗ giả hoàng điểm có nhất thiết phải phẫu thuật không?

A

Không. Nếu thị lực được bảo tồn và triệu chứng nhẹ hoặc không có triệu chứng, theo dõi là cơ bản. Lỗ giả hoàng điểm tương đối ổn định và hiếm khi chuyển thành lỗ hoàng điểm phân lớp thực sự ⁴⁾. Nếu biến dạng thị giác hoặc giảm thị lực ảnh hưởng đến sinh hoạt, phẫu thuật cắt dịch kính được xem xét như với màng trên võng mạc, và có thể cải thiện thị lực tốt ^{5, 6)}. Sự cần thiết phẫu thuật được xác định dựa trên triệu chứng và ảnh hưởng đến cuộc sống.

Q Lỗ giả hoàng điểm trong tương lai có trở thành lỗ hoàng điểm thực sự không?

A

Trong hầu hết các trường hợp, lỗ giả hoàng điểm có diễn biến tương đối ổn định. Ngay cả loại có rìa hố trung tâm bị kéo giãn và rách, vẫn tồn tại như lỗ giả và hiếm khi chuyển thành lỗ hoàng điểm phân lớp thực sự ⁴⁾. Tuy nhiên, hiếm khi lực kéo của màng trên võng mạc có thể tiến triển, do đó nên theo dõi định kỳ bằng OCT. Nếu biến dạng hoặc nhìn mờ đột ngột tăng lên, hãy đi khám sớm.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Lỗ giả hoàng điểm xảy ra do sự co rút hướng tâm (tiếp tuyến, hướng vào trong) của màng trên võng mạc trải dài tránh hố trung tâm. Khi màng kéo mô quanh hố trung tâm vào trung tâm, rìa của chỗ lõm hố trung tâm nâng lên theo chiều dọc, chỗ lõm trở nên hẹp và dốc. Đồng thời, võng mạc cận hố trung tâm dày lên. Lúc này, cấu trúc toàn bộ độ dày của hố trung tâm được bảo tồn, không có khe hở hay khuyết mô ^{2, 3)}.

Về điểm này, lỗ giả hoàng điểm khác biệt về sinh lý bệnh so với các tổn thương sau:

• Lỗ hoàng điểm toàn bộ độ dày: Ngoài lực kéo tiếp tuyến, lực kéo trước-sau tác động, gây ra khe hở toàn bộ độ dày thực sự (dehiscence) ở hố trung tâm.
• Lỗ hoàng điểm phân lớp: Là tổn thương thoái hóa với mất mô hố trung tâm, kèm theo đường viền không đều, hốc lõm và khuyết mô ³⁾.

Hình dạng rìa hố trung tâm trong lỗ giả hoàng điểm được báo cáo có thể là loại dọc mịn hoặc loại bị kéo giãn và rách do lực kéo không đối xứng, nhưng cả hai đều được coi là lỗ giả không có khuyết mô ⁴⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Việc sắp xếp phân loại đang được tiến hành

Dưới đây chủ yếu là các chủ đề về hiểu biết sinh lý bệnh và sắp xếp phân loại (cách gọi). Việc quản lý lỗ giả hoàng điểm (theo dõi và phẫu thuật màng trên võng mạc cho các trường hợp có triệu chứng) đã được thiết lập.

Thống nhất thuật ngữ và phân loại

Trước đây, các thuật ngữ lỗ giả, lỗ phân lớp và tách hố trung tâm do ERM được sử dụng lẫn lộn, dẫn đến sự không đồng nhất đối tượng giữa các nghiên cứu. Năm 2020, Hubschman và cộng sự đã đưa ra định nghĩa đồng thuận quốc tế dựa trên OCT, phân biệt rõ ràng giữa lỗ giả hoàng điểm, lỗ hoàng điểm phân lớp và tách hố trung tâm do ERM, trở thành tiêu chuẩn cho các nghiên cứu và ghi chép lâm sàng sau này ³⁾.

Nghiên cứu so sánh với các tổn thương liên quan

Dựa trên định nghĩa đồng thuận, các nghiên cứu đang được tiến hành để so sánh màng trước võng mạc hoàng điểm, lỗ giả hoàng điểm, tách hố trung tâm do ERM và lỗ hoàng điểm phân lớp theo cùng một tiêu chí. Lỗ giả hoàng điểm được xếp vào nhóm có cấu trúc hố trung tâm tương đối bảo tồn và thị lực sau phẫu thuật tốt hơn ⁶⁾. Trong tương lai, hy vọng sẽ xác định chính xác hơn diễn tiến tự nhiên và chỉ định phẫu thuật cho từng tổn thương.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Allen AW Jr, Gass JD. Contraction of a perifoveal epiretinal membrane simulating a macular hole. Am J Ophthalmol. 1976;82(5):684-691. doi:10.1016/0002-9394(76)90002-7. PMID:998690.
2. Haouchine B, Massin P, Tadayoni R, Erginay A, Gaudric A. Diagnosis of macular pseudoholes and lamellar macular holes by optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 2004;138(5):732-739. doi:10.1016/j.ajo.2004.06.088. PMID:15531306.
3. Hubschman JP, Govetto A, Spaide RF, Schumann R, Steel D, Figueroa MS, Sebag J, Gaudric A, Staurenghi G, Haritoglou C, Kadonosono K, Thompson JT, Chang S, Bottoni F, Tadayoni R. Optical coherence tomography-based consensus definition for lamellar macular hole. Br J Ophthalmol. 2020;104(12):1741-1747. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-315432. PMID:32107208.
4. Gaudric A, Aloulou Y, Tadayoni R, Massin P. Macular pseudoholes with lamellar cleavage of their edge remain pseudoholes. Am J Ophthalmol. 2013;155(4):733-742.e4. doi:10.1016/j.ajo.2012.10.021. PMID:23312734.
5. Massin P, Paques M, Masri H, Haouchine B, Erginay A, Blain P, Gaudric A. Visual outcome of surgery for epiretinal membranes with macular pseudoholes. Ophthalmology. 1999;106(3):580-585. doi:10.1016/S0161-6420(99)90119-7. PMID:10080217.
6. Kubota N, Miyata K, Mori Y, Nakano Y, Goto H, Okamoto F. Clinical characteristics and optical coherence tomography findings in epiretinal membrane, macular pseudohole, epiretinal membrane-foveoschisis, and lamellar macular hole. PLoS One. 2025;20(5):e0323933. doi:10.1371/journal.pone.0323933. PMID:40434985; PMCID:PMC12118851.
7. Bailey ST, Vemulakonda GA, Kim SJ, Kovach JL, Lim JI, Ying GS, Flaxel CJ, American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Retina/Vitreous Committee. Idiopathic Epiretinal Membrane and Vitreomacular Traction Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2025;132(4):P197-P233. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.019. PMID:39918520.