Proliferação Pré-Retiniana

Pontos-chave em Resumo

Resumo desta Doença

• A proliferação epirretiniana (ERP) é um tecido fibroso celular que surge na superfície interna da retina, associado ao buraco macular lamelar (LMH) e ao buraco macular de espessura total (FTMH).
• Na tomografia de coerência óptica (OCT), é visualizado como um material de preenchimento isorrefletente, sem sinais de tração, sendo um importante ponto de diferenciação da membrana epirretiniana (ERM).
• Acredita-se que seja derivado principalmente das células de Müller, e aparece apenas sob condições de defeito na camada média da retina.
• A ERP isolada quase não causa sintomas subjetivos, e a indicação cirúrgica depende da doença de base (como FTMH).
• O método de embedding do EP ou o método de retalho de EP + membrana limitante interna (ILM) para FTMH proporciona boa taxa de fechamento e melhora da acuidade visual.
• Foi relatado que a remoção da ERP antes da cirurgia de FTMH pode aumentar o risco de reabertura, e nos últimos anos, técnicas cirúrgicas que utilizam ativamente a ERP têm ganhado atenção.

1. O que é proliferação pré-retiniana?

A proliferação epirretiniana (Epiretinal Proliferation; ERP) é um tecido celular fibroso encontrado na superfície interna da retina. Denominações antigas como “membrana espessa”, “ERM densa” e “proliferação epirretiniana associada a buraco lamelar (LHEP)” eram usadas de forma confusa, mas em 2020 Hubschman et al. propuseram o termo unificado “proliferação epirretiniana” ⁴⁾.

O conceito de ERP foi relatado pela primeira vez em 2006 por Witkin et al. usando OCT de ultra-alta resolução como uma “membrana espessa”, e em 2014 Pang et al. o nomearam “LHEP” devido à sua associação com LMH⁴⁾. Estudos posteriores revelaram que também está associado a FTMH e membrana epirretiniana (ERM), levando ao uso do nome mais abrangente, ERP.

Existem vários relatos sobre a frequência de complicações da ERP. A taxa de ocorrência de EP no FTMH varia entre os estudos: 8 olhos em 99 (8,0%) por Pang et al. e 30 olhos em 113 (26,5%) por Lee et al. ^{4, 6)}. A taxa de ocorrência de EP no LMH é relatada como 60 olhos em 197 (30,5%) por Pang et al. ⁴⁾. Recentemente, foi proposto classificar o LMH de acordo com a classificação de Govetto em LMH tracional com membrana epirretiniana e LMH degenerativo com EP e defeito da zona elipsoide (EZ) ⁴⁾. Além disso, na nova definição de Hubschman et al. (2020), foi feita uma distinção conceitual entre LMH verdadeiro com defeito tecidual e foveosquise por membrana epirretiniana (pseudoburaco tracional) ⁴⁾.

Raramente foram relatados casos de associação com o complexo de anomalia vascular periférica da retina (ePVAC) ³⁾.

Q Qual é a diferença entre ERP e ERM?

A

A ERM é visualizada como uma camada irregular de alta refletividade, uma membrana contrátil com tração retiniana. Já a ERP é visualizada como uma substância homogênea de refletividade média, um tecido glial não contrátil sem tração. Nos achados intraoperatórios, a ERM é branca e rígida, enquanto a ERP é uma substância amarela macia e aderente, difícil de corar com azul tripano ⁴⁾. Veja também a seção “Diagnóstico e Métodos de Exame”.

2. Principais Sintomas e Achados Clínicos

Sintomas Subjetivos

A ERP isolada geralmente é assintomática. Os sintomas relatados pelo paciente decorrem principalmente da doença de base associada (LMH, FTMH, etc.).

• Redução da acuidade visual: devido a alterações morfológicas na fóvea causadas pela doença de base.
• Metamorfopsia: reflete alterações estruturais na mácula, mas a contribuição isolada da ERP é pequena.

Em relatos de caso, foi registrada diminuição da acuidade visual em uma mulher de 64 anos com melhor acuidade visual corrigida (BCVA) de 20/63¹⁾, e em um homem de 72 anos com BCVA de 20/40 a 20/50⁴⁾, ambos devido ao efeito de FTMH ou LMH como doença de base.

Achados Clínicos

A OCT desempenha um papel central no diagnóstico de ERP. As principais características clínicas de ERP e membrana epirretiniana são apresentadas a seguir.

A seguir, um resumo da comparação clínica entre ERP e membrana epirretiniana.

Característica	ERP	Membrana Epirretiniana
Refletividade na OCT	Homogêneo/refletividade média	Alta refletividade/irregular
Tração retiniana	Ausente	Presente
Características intraoperatórias	Amarelo, macio	Branco, duro

Os detalhes dos achados de OCT são os seguintes:

• Material isorrefletivo: Aparece como um material homogêneo que preenche o espaço. Uma fina linha de alta refletividade mostra o limite com o lado da membrana limitante interna ¹⁾.
• Continuidade com a retina interna: Tem continuidade com a área de defeito da retina média ⁴⁾.
• Ausência de sinais de tração: Não acompanhada de tração ou dobramento retiniano característico da ERM ⁴⁾.
• Cavidades císticas hiporrefletivas irregulares: Podem estar contidas dentro do LHEP ³⁾.
• Ausência de fluxo sanguíneo na OCTA: Não há sinal de fluxo sanguíneo dentro do EP ³⁾.

Q A acuidade visual diminui na ERP?

A

A ERP isolada não tem impacto direto significativo na acuidade visual. A diminuição da visão depende da gravidade da LMH ou FTMH associada. No entanto, a LMH com ERP tende a progredir para FTMH, sendo importante o acompanhamento da doença de base (veja a seção «Fisiopatologia» para detalhes).

3. Causas e Fatores de Risco

Várias hipóteses foram propostas sobre o mecanismo de ocorrência da ERP, mas a hipótese da origem das células de Müller é atualmente a mais apoiada.

• Hipótese da origem das células de Müller (principal): As células de Müller proliferam e migram da retina média e aparecem na superfície interna da retina. Isso é consistente com estudos histológicos e achados de OCT^{1, 4, 6)}.
• Hipótese da origem vítrea: Fibras de colágeno vítreo são ocasionalmente encontradas dentro do EP, sugerindo a possível presença de componentes de origem vítrea.
• Hipótese da migração do EPR: O EPR (epitélio pigmentar da retina) prolifera e migra através de um defeito na junção segmento interno/externo.
• Mecanismo especial em casos com ePVAC: Sugere-se que a necrose das células de Müller leva à instabilidade vascular³⁾. Também foi relatada a possível presença de luteína e zeaxantina dentro do EP³⁾.

Os fatores de risco para ERP não estão claramente estabelecidos, mas os seguintes podem estar relacionados.

• LMH (Buraco Macular Lamelar)
• FTMH (Buraco Macular de Espessura Total): especialmente casos grandes e crônicos
• Membrana Epirretiniana
• Cronicidade e aumento do buraco macular ²⁾

Complemento Especializado

Acredita-se que a ERP apareça apenas sob condições de defeito na retina média, e a fragilidade estrutural da mácula é considerada um pré-requisito para sua ocorrência. A principal diferença fisiopatológica é que a ERM é um tecido contrátil predominante de miofibroblastos, enquanto a ERP é um tecido glial não contrátil.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

O diagnóstico de ERP é baseado principalmente na SD-OCT (OCT de domínio espectral).

Achados de OCT

• Material de preenchimento isorrefringente: Tecido homogêneo de refletividade média é observado na superfície da retina interna¹⁾.
• Linha de borda hiper-refletiva: Uma linha fina hiper-refletiva está presente na borda vítrea do ERP¹⁾.
• Ausência de achados de tração: Diferente da ERM, não há tração ou deformação retiniana⁴⁾.

3 pontos de diferenciação com ERM

A diferenciação com ERM é importante porque está diretamente ligada à decisão do plano de tratamento⁴⁾.

1. Refletividade na OCT: ERP com refletividade média homogênea, ERM com refletividade alta irregular
2. Achados de tração: ERP sem tração, ERM com tração e dobramento retiniano
3. Características intraoperatórias: ERP substância amarela adesiva difícil de corar com azul tripano, ERM branco rígido

Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica (OCTA)

Foi relatado que não há sinal de fluxo sanguíneo dentro do EP na OCTA, o que pode ser usado de forma auxiliar para diferenciar de lesões vasculares ³⁾.

5. Tratamento padrão

Não existe tratamento médico para ERP isolado, nem indicação cirúrgica. A cirurgia é realizada para tratar FTMH ou LMH associados.

Inserção de EP

O EP embedding é uma técnica que utiliza ativamente o ERP no tratamento do FTMH. A EP é dissecada em direção centrípeta, preservando a dobradiça (hinge) na borda do buraco macular, e a EP é empurrada para dentro do FTMH para preenchê-lo ^{1, 6)}.

Notomi et al. (2024) relataram um caso em que o fechamento do buraco macular foi bem-sucedido após vitrectomia primária com embedding de EP, mas posteriormente formou-se uma membrana epirretiniana pós-operatória e o EP reapareceu, resultando na reabertura do FTMH¹⁾. A melhora da melhor acuidade visual corrigida de 20/63 para 20/20 foi obtida na primeira cirurgia, mas a tração pela membrana epirretiniana foi considerada um fator para a reabertura do FTMH. O risco de reabertura quando a membrana limitante interna não é removida deve ser observado¹⁾.

Método EP com retalho invertido da membrana limitante interna (procedimento recomendado)

É um procedimento que utiliza EP como preenchimento tecidual enquanto cobre a membrana limitante interna como um retalho invertido. Espera-se um efeito sinérgico onde o EP mantém sua posição e a membrana limitante interna promove aceleração da cicatrização e fornecimento de volume tecidual adicional⁶⁾.

Dervenis et al. (2024) realizaram o método EP com retalho invertido da membrana limitante interna em 16 olhos com grandes buracos maculares, alcançando fechamento em todos os 16 olhos (100%)²⁾. O diâmetro máximo médio dos buracos foi de 707,63 μm. A acuidade visual corrigida melhorou significativamente de 1,11 logMAR pré-operatório para 0,45 logMAR pós-operatório.

Fukushima et al. (2023) relataram a aplicação do método de incorporação de EP com inversão da membrana limitante interna em dois casos de buraco macular secundário após vitrectomia, obtendo bom fechamento⁶⁾.

A comparação dos resultados cirúrgicos relacionados ao EP é mostrada abaixo:

Procedimento	Taxa de fechamento	Melhora visual
Inserção de EP	Relatos de caso (bons)	Melhor acuidade visual corrigida 20/63→20/201)
EP + retalho da membrana limitante interna	16/16 casos (100%)2)	1.11→0.45 logMAR2)
Remoção de EP (vitrectomia + remoção da MLI)	Relato de caso	20/50 → 20/254)

Remoção de EP (método convencional)

Convencionalmente, o método utilizado era vitrectomia (PPV) + remoção de EP + remoção da membrana limitante interna⁴⁾. No entanto, foi apontado que a remoção de EP pode aumentar o risco de ocorrência de FTMH pós-operatória⁶⁾, e atualmente há uma transição para técnicas cirúrgicas que utilizam ativamente a ERP.

Tratamento de casos com ePVAC

Em casos de ERP complicados por ePVAC, os medicamentos anti-VEGF (aflibercept) proporcionam algum efeito, mas podem ser insuficientes a longo prazo. O implante intravítreo de dexametasona é relatado como mais eficaz ³⁾.

Notas sobre o Tratamento

• Se a remoção da membrana limitante interna for omitida no embedding de EP, há risco de reabertura de FTMH no pós-operatório devido à formação de membrana epirretiniana ¹⁾.
• A remoção pré-operatória de ERP pode aumentar o risco de recorrência de FTMH após a cirurgia ⁶⁾.
• O uso ativo de EP (embedding) requer seleção cuidadosa de casos e deve ser decidido em instalações especializadas.

Q O ERP deve ser removido cirurgicamente ou deixado?

A

Com base no conhecimento atual, há uma tendência de usar ativamente a ERP como um tecido útil para promover o fechamento do FTMH. Resultados favoráveis foram relatados, como a obtenção de uma taxa de fechamento de 100% com a técnica de embedding de EP ou EP + flap da membrana limitante interna²⁾, e a recomendação atual é favorecer seu uso em vez da remoção. A remoção da EP pode aumentar o risco de recorrência do FTMH⁶⁾.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência

A fisiopatologia da ERP é compreendida principalmente pelo comportamento das células de Müller.

Teoria da Origem nas Células de Müller

A teoria mais aceita atualmente é que as células de Müller proliferam e migram das camadas médias da retina (camada nuclear interna e camada plexiforme externa) para aparecer na superfície da retina interna^{1, 4, 6)}. A observação de que a ERP aparece apenas sob condições de defeitos nas camadas médias da retina apoia essa hipótese⁴⁾.

A ERP difere fundamentalmente da membrana epirretiniana macular em termos de caráter patológico.

• ERP (Glial): Tecido não contrátil composto principalmente por células de Müller. Não causa tração retiniana.
• Membrana epirretiniana (Fibrosa): Tecido contrátil composto principalmente por miofibroblastos. Causa tração e deformação retiniana.

Relação entre ERP e FTMH

Foi sugerido que a ERP pode facilitar o fechamento espontâneo do FTMH⁵⁾. Por outro lado, há relatos de que a contração da membrana epirretiniana está envolvida na reabertura do FTMH⁵⁾.

Watanabe et al. (2021) relataram um caso de buraco macular estágio 2 com LHEP, no qual o FTMH fechou espontaneamente e depois progrediu para FTMH estágio 4⁵⁾. LMH com ERP pode ter tendência a progredir para FTMH.

Mecanismo de progressão de LMH para FTMH

Observa-se que a LMH com ERP (LMH degenerativa) tem maior tendência a progredir para FTMH em comparação com a LMH com ERM (LMH tracional) ⁴⁾. Supõe-se que um defeito na retina média permita o aparecimento do ERP, e que esse defeito se expanda, levando à progressão para FTMH.

Patologia Especial em Casos com ePVAC

Em casos com ePVAC (complexo perivascular anômalo), sugere-se que a necrose das células de Müller cause instabilidade vascular ao redor ³⁾. Também foi relatada a possibilidade de o EP conter luteína e zeaxantina, e a relação com o pigmento macular está sendo investigada ³⁾.

Q Existe risco de progressão de LMH para FTMH?

A

A LMH com ERP (LHEP) sugere tendência de progressão para FTMH, sendo importante o acompanhamento ⁴⁾. Pela classificação de Govetto, a “LMH degenerativa” com ERP tem patologia diferente da “LMH tracional” com ERM, e o risco de progressão é diferente. Recomenda-se monitoramento regular das alterações morfológicas por OCT.

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7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)

Para Pacientes: Leia Obrigatoriamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Desenvolvimento do Método de Retalho Composto EP + Membrana Limitante Interna

Dervenis et al. (2024) relataram resultados excelentes do método de retalho invertido EP + membrana limitante interna, com fechamento em 100% dos 16 olhos com FTMH grande (MLD médio 707,63 μm) ²⁾. Enquanto o método de embedding apenas com EP apresenta risco de reabertura ¹⁾, a combinação com a membrana limitante interna pode proporcionar fechamento estável. Estudos prospectivos de grande escala são esperados para validação.

Uso de EP em Buracos Maculares Secundários

A eficácia da técnica de incorporação de EP (membrana limitante interna) combinada com o método de inversão da membrana limitante interna para o buraco macular (MH) secundário que ocorre após a vitrectomia foi relatada ⁶⁾, e espera-se sua aplicação em buracos maculares refratários.

Implante intravítreo de dexametasona para ePVAC

Em casos de ERP complicados por ePVAC, foi relatado que o implante intravítreo de dexametasona é mais eficaz que o aflibercept ³⁾. Acredita-se que atue no componente de inflamação vascular da ePVAC, mas é necessária a acumulação de mais evidências no futuro.

Dósa et al. (2025) relataram o uso de implante intravítreo de dexametasona em casos de LHEP complicados por ePVAC, obtendo melhores resultados a longo prazo do que aflibercept³⁾.

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8. Referências

1. Notomi S, Kubo Y, Ishikawa K, Shiose S, Koh-Hei S. A Recurrent Case of Full-Thickness Macular Hole After Successful Closure With Primary Vitrectomy and Epiretinal Proliferation Embedding. Cureus. 2024;16(8):e66232. doi:10.7759/cureus.66232. PMID:39238726; PMCID:PMC11374924.
2. Dervenis N, Vagiakis I, Papadopoulou EP, Dervenis P, Sandinha T.. Combined Epiretinal Proliferation and Internal Limiting Membrane Inverted Flap for the Treatment of Large Macular Holes. Vision (Basel). 2024;8(4):63. doi:10.3390/vision8040063. PMID:39449396; PMCID:PMC11503290.
3. Dósa G, Fuller JM, Zetterberg M, Breimer M, Kalaboukhova L.. Long-term follow-up and treatment of lamellar hole-associated epiretinal proliferation presenting with exudative perivascular anomalous complex. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;40:102446. doi:10.1016/j.ajoc.2025.102446. PMID:41140347; PMCID:PMC12547451.
4. Asaad SZ. Full-Thickness Macular Hole Progressing from Lamellar Macular Hole with Epiretinal Proliferation. Case reports in ophthalmology. 2021;12(1):134-141. doi:10.1159/000514526. PMID:33976670; PMCID:PMC8077453.
5. Watanabe M, Yokota H, Aso H, Hanazaki H, Hanaguri J, Yamagami S, Nagaoka T.. Development of Stage 4 Macular Hole after Spontaneous Closure in a Patient with Stage 2 Macular Hole and a Lamellar Macular Hole-Associated Epiretinal Proliferation. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(2):481-484. doi:10.1159/000513132. PMID:34177545; PMCID:PMC8215963.
6. Fukushima M, Kato T, Hayashi A. Epiretinal proliferation embedding combined with internal limiting membrane flap inversion for secondary macular hole: Two case reports. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101774. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101774. PMID:36544753; PMCID:PMC9761376.