Proliferazione preretinica
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è la proliferazione epiretinica?
Sezione intitolata “1. Cos’è la proliferazione epiretinica?”La proliferazione epiretinica (Epiretinal Proliferation; ERP) è un tessuto di cellule fibrose presente sulla superficie interna della retina. In passato venivano usati termini come «thick membrane», «dense ERM» o «lamellar hole-associated epiretinal proliferation (LHEP)», ma nel 2020 Hubschman et al. hanno proposto il nome unificato «epiretinal proliferation»4).
Il concetto di ERP è stato riportato per la prima volta nel 2006 da Witkin et al. come una ‘membrana spessa’ all’OCT ad altissima risoluzione, e nel 2014 Pang et al. lo hanno denominato ‘LHEP’ per la sua associazione con LMH4). Studi successivi hanno dimostrato che è associato anche a FTMH e alla membrana epiretinica (ERM), portando all’uso del termine più completo ERP.
Esistono diverse segnalazioni riguardanti la frequenza della complicanza dell’ERP. Il tasso di comparsa di EP nel FTMH varia a seconda degli studi: 8 occhi su 99 (8,0%) secondo Pang et al., 30 occhi su 113 (26,5%) secondo Lee et al. 4, 6). Il tasso di comparsa di EP nel LMH è di 60 occhi su 197 (30,5%) secondo Pang et al. 4). Recentemente, è stato proposto di classificare il LMH secondo la classificazione di Govetto in LMH tractionale associato a membrana epiretinica e LMH degenerativo associato a EP e difetto della zona ellissoidale (EZ) 4). Inoltre, la nuova definizione di Hubschman et al. (2020) ha chiarito la distinzione concettuale tra vero LMH con perdita tissutale e foveoschisi da membrana epiretinica (pseudo-foro tractionale) 4).
Raramente sono stati riportati anche casi di associazione con complesso di anomalie vascolari retiniche periferiche (ePVAC) 3).
L’ERM è visualizzata come uno strato iperriflettente irregolare, una membrana contrattile con trazione retinica. L’ERP, invece, è visualizzata come una sostanza omogenea a media riflettività, un tessuto gliale non contrattile senza trazione. Intraoperatoriamente, l’ERM è bianca e dura, mentre l’ERP è una sostanza gialla morbida e adesiva, che si colora meno con il blu tripano 4). Vedere anche la sezione «Diagnosi e metodi di esame».
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”L’ERP isolato è solitamente asintomatico. I sintomi riferiti dal paziente derivano principalmente dalle patologie di base associate (LMH, FTMH, ecc.).
- Riduzione dell’acuità visiva: dovuta ai cambiamenti morfologici della fovea causati dalla patologia di base.
- Metamorfopsia: riflette i cambiamenti strutturali della macula, ma il contributo dell’ERP isolato è scarso.
Nei report di casi, è stata registrata una riduzione dell’acuità visiva in una donna di 64 anni con migliore acuità visiva corretta (BCVA) di 20/631) e in un uomo di 72 anni con BCVA da 20/40 a 20/504), ma entrambe erano dovute all’effetto di un FTMH o LMH sottostante.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”L’OCT svolge un ruolo centrale nella diagnosi di ERP. Le principali caratteristiche cliniche di ERP e membrana epiretinica sono riportate di seguito.
Il confronto clinico tra ERP e membrana epiretinica è riassunto di seguito.
| Caratteristica | ERP | Membrana epiretinica |
|---|---|---|
| Riflettività OCT | Omogenea, riflettività media | Riflettività alta, irregolare |
| Trazione retinica | Assente | Presente |
| Caratteristiche intraoperatorie | Giallo, morbido | Bianco, duro |
I dettagli dei reperti OCT sono i seguenti.
- Materiale isoriflettente : visualizzato come una sostanza omogenea che riempie lo spazio. Una sottile linea iperriflettente delimita il confine con la membrana limitante interna1).
- Continuità con la retina interna : presenta continuità con l’area di difetto della retina media4).
- Assenza di segni di trazione : senza trazione/ripiegamento retinico caratteristico dell’ERM 4).
- Cavità cistiche iporefrangenti irregolari : possono essere presenti nel LHEP 3).
- Assenza di flusso sanguigno all’OCTA : nessun segnale di flusso sanguigno nell’EP 3).
L’ERP isolato ha un impatto diretto minimo sull’acuità visiva. La riduzione visiva dipende dalla gravità del LMH o FTMH associato. Tuttavia, il LMH con ERP tende a progredire verso FTMH, quindi è importante il monitoraggio della malattia di base (vedere la sezione «Fisiopatologia» per i dettagli).
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Sono state proposte diverse ipotesi sul meccanismo di formazione dell’ERP, ma la teoria dell’origine dalle cellule di Müller è attualmente la più supportata.
- Teoria dell’origine dalle cellule di Müller (dominante) : Le cellule di Müller proliferano e migrano dalla retina media per apparire sulla superficie interna della retina. Questa teoria è coerente con gli studi istologici e i reperti OCT1, 4, 6).
- Teoria dell’origine vitreale : Nell’EP si osservano occasionalmente fibre di collagene vitreale, suggerendo la possibile presenza di componenti di origine vitreale.
- Teoria della migrazione dell’RPE : L’epitelio pigmentato retinico (RPE) prolifera e migra attraverso un difetto della giunzione IS/OS (segmento interno/segmento esterno).
- Meccanismo speciale nei casi associati a ePVAC : È stato suggerito che la necrosi delle cellule di Müller porti a instabilità vascolare3). Inoltre, è stata riportata la possibile presenza di luteina e zeaxantina nell’EP3).
I fattori di rischio per l’ERP non sono chiaramente stabiliti, ma sono associati i seguenti.
- LMH (foro maculare lamellare)
- FTMH (foro maculare a tutto spessore): in particolare casi grandi e cronici
- Membrana epiretinica
- Cronicizzazione e ingrandimento del foro maculare2)
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”La diagnosi di ERP si basa principalmente sull’SD-OCT (OCT a dominio spettrale).
Reperti OCT
Sezione intitolata “Reperti OCT”- Materiale di riempimento dello spazio isoriflettente : un tessuto omogeneo a media riflettività è visualizzato sulla superficie retinica interna1).
- Linea di demarcazione iperriflettente : una sottile linea iperriflettente è presente al confine vitreale dell’ERP1).
- Assenza di segni di trazione : a differenza dell’ERM, non è associata a trazione o deformazione retinica4).
3 punti di differenziazione dall’ERM
Sezione intitolata “3 punti di differenziazione dall’ERM”La differenziazione dall’ERM è importante perché influisce direttamente sulla decisione terapeutica4).
- Riflettività OCT: ERP a riflettività media omogenea, ERM a riflettività alta irregolare
- Segni di trazione: ERP senza trazione, ERM con trazione e pieghe retiniche
- Caratteristiche intraoperatorie: ERP sostanza gialla adesiva poco colorabile con blu tripano, ERM bianco duro
OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica)
Sezione intitolata “OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica)”È stato riportato che l’OCTA non mostra segnale di flusso sanguigno all’interno dell’EP, il che può essere utilizzato come ausilio per la differenziazione dalle lesioni vascolari 3).
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Non esiste un trattamento medico per l’ERP isolato, né vi è indicazione chirurgica. La chirurgia viene eseguita per il trattamento di FTMH o LMH associati.
Inserimento EP
Sezione intitolata “Inserimento EP”L’EP embedding è una tecnica chirurgica che utilizza attivamente l’ERP per il trattamento del FTMH. L’EP viene dissezionata in direzione centripeta preservando la cerniera (hinge) sul bordo del foro maculare, quindi l’EP viene spinta all’interno del FTMH per riempirlo 1, 6).
Notomi et al. (2024) hanno riportato un caso di chiusura riuscita di un foro maculare dopo vitrectomia primaria con EP embedding, seguito dalla formazione di una membrana epiretinica postoperatoria, dalla ricomparsa dell’EP e infine dalla riapertura di un FTMH 1). La migliore acuità visiva corretta è migliorata da 20/63 a 20/20 dopo il primo intervento, ma la trazione esercitata dalla membrana epiretinica è stata considerata un fattore di riapertura del FTMH. È necessario prestare attenzione al rischio di riapertura in assenza di peeling della membrana limitante interna 1).
Metodo EP + lembo della membrana limitante interna (tecnica raccomandata)
Sezione intitolata “Metodo EP + lembo della membrana limitante interna (tecnica raccomandata)”Questa tecnica utilizza l’EP come riempitivo tissutale, coprendo la membrana limitante interna come un lembo invertito. Si prevede un effetto sinergico in cui l’EP mantiene la posizione e la membrana limitante interna promuove la guarigione e fornisce tessuto aggiuntivo 6).
Dervenis et al. (2024) hanno eseguito il metodo EP + lembo invertito della membrana limitante interna su 16 occhi con grandi FTMH, ottenendo la chiusura in tutti i 16 occhi (100%) 2). Il diametro massimo medio (MLD) dei fori era di 707,63 μm. La migliore acuità visiva corretta è migliorata significativamente da 1,11 logMAR preoperatorio a 0,45 logMAR postoperatorio.
Fukushima et al. (2023) hanno riportato una buona chiusura dopo aver applicato il metodo di incorporamento dell’EP + inversione della membrana limitante interna in due casi di fori maculari secondari insorti dopo vitrectomia 6).
Il confronto dei risultati degli interventi correlati all’EP è mostrato di seguito.
| Tecnica chirurgica | Tasso di chiusura | Miglioramento visivo |
|---|---|---|
| Incastonatura dell’EP | Case report (buono) | Migliore acuità visiva corretta 20/63→20/201) |
| EP + lembo di membrana limitante interna | 16/16 casi (100%)2) | 1,11→0,45 logMAR2) |
| Rimozione dell’EP (vitrectomia + peeling della LIM) | Case report | 20/50 → 20/254) |
Rimozione dell’EP (metodo convenzionale)
Sezione intitolata “Rimozione dell’EP (metodo convenzionale)”In precedenza veniva eseguito il metodo della vitrectomia (PPV) + peeling dell’EP + peeling della membrana limitante interna4). Tuttavia, è stato suggerito che la rimozione dell’EP potrebbe aumentare il rischio di FTMH post-operatorio6), e attualmente si sta passando a tecniche che utilizzano attivamente l’ERP.
Trattamento dei casi complicati da ePVAC
Sezione intitolata “Trattamento dei casi complicati da ePVAC”Nei casi di ERP complicati da ePVAC, i farmaci anti-VEGF (aflibercept) possono fornire un certo beneficio, ma a lungo termine l’effetto può essere insufficiente. L’impianto intravitreale di desametasone si è dimostrato più efficace 3).
Secondo le conoscenze recenti, l’ERP tende ad essere attivamente utilizzato come tessuto utile per promuovere la chiusura del FTMH. Sono stati riportati buoni risultati, come il raggiungimento di un tasso di chiusura del 100% con l’EP embedding o il metodo del lembo di membrana limitante interna con EP2), e ora si raccomanda l’utilizzo piuttosto che la rimozione. La rimozione dell’EP potrebbe aumentare il rischio di recidiva del FTMH6).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia”La fisiopatologia dell’ERP è compresa principalmente attraverso il comportamento delle cellule di Müller.
Teoria dell’origine dalle cellule di Müller
Sezione intitolata “Teoria dell’origine dalle cellule di Müller”La teoria attualmente più supportata è che le cellule di Müller proliferano e migrano dalla retina media (strato nucleare interno e strato plessiforme esterno) per apparire sulla superficie della retina interna1, 4, 6). L’osservazione che l’ERP appare solo in condizioni di difetto della retina media supporta questa ipotesi4).
L’ERP differisce fondamentalmente dalla membrana epiretinica per carattere patologico.
- ERP (gliale) : tessuto non contrattile composto principalmente da cellule di Müller. Non provoca trazione retinica.
- Membrana epiretinica (fibrosa) : tessuto contrattile composto principalmente da miofibroblasti. Provoca trazione e deformazione retinica.
Relazione tra ERP e FTMH
Sezione intitolata “Relazione tra ERP e FTMH”È stato suggerito che l’ERP possa favorire la chiusura spontanea del FTMH5). D’altra parte, è stato riportato che la contrazione della membrana epiretinica è coinvolta nella riapertura del FTMH5).
Watanabe et al. (2021) hanno riportato un caso di foro maculare di stadio 2 associato a LHEP in cui, dopo la chiusura spontanea del FTMH, si è verificata una progressione a FTMH di stadio 45). Gli LMH associati a ERP potrebbero avere una tendenza alla progressione verso FTMH.
Meccanismo di progressione da LMH a FTMH
Sezione intitolata “Meccanismo di progressione da LMH a FTMH”È stato osservato che la LMH associata a ERP (LMH degenerativa) ha una maggiore tendenza a progredire verso FTMH rispetto alla LMH associata a ERM (LMH trazionale) 4). Si ipotizza che un difetto nella retina media permetta la comparsa di ERP e che l’espansione di questo difetto porti alla progressione verso FTMH.
Patologia speciale dei casi con ePVAC
Sezione intitolata “Patologia speciale dei casi con ePVAC”Nei casi con ePVAC (complesso perivascolare anomalo), si suggerisce che la necrosi delle cellule di Müller porti a instabilità vascolare circostante 3). È stato anche riportato che l’EP può contenere luteina e zeaxantina, e la loro relazione con il pigmento maculare è in fase di studio 3).
La LMH associata a ERP (LHEP) mostra una tendenza alla progressione verso FTMH, pertanto il follow-up è importante 4). Secondo la classificazione di Govetto, la ‘LMH degenerativa’ con ERP ha una patologia diversa dalla ‘LMH trazionale’ con ERM, e il rischio di progressione è diverso. Si raccomanda un monitoraggio regolare dei cambiamenti morfologici mediante OCT.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)”Sviluppo del metodo del lembo complesso EP + membrana limitante interna
Sezione intitolata “Sviluppo del metodo del lembo complesso EP + membrana limitante interna”Il metodo del lembo invertito della membrana limitante interna combinato con EP riportato da Dervenis et al. (2024) ha mostrato risultati eccezionali con chiusura in tutti i 16 occhi (100%) con grandi FTMH (MLD medio 707,63 μm)2). Mentre la tecnica di embedding del solo EP comporta un rischio di riapertura1), la combinazione con la membrana limitante interna potrebbe garantire una chiusura stabile. Sono attesi studi prospettici su larga scala per confermare questi risultati.
Utilizzo dell’EP per i fori maculari secondari
Sezione intitolata “Utilizzo dell’EP per i fori maculari secondari”L’efficacia della tecnica di EP embedding combinata con inversione della membrana limitante interna per MH (fori maculari) secondari dopo vitrectomia è stata riportata6) e si prevede la sua applicazione nei fori maculari refrattari.
Impianto intravitreale di desametasone per ePVAC
Sezione intitolata “Impianto intravitreale di desametasone per ePVAC”Nei casi di ERP complicati da ePVAC, l’impianto intravitreale di desametasone si è dimostrato più efficace di aflibercept3). Si pensa che agisca sulla componente infiammatoria vascolare dell’ePVAC, ma sono necessarie ulteriori evidenze.
Dósa et al. (2025) hanno riportato che l’uso dell’impianto intravitreale di desametasone in casi di LHEP complicati da ePVAC ha portato a risultati a lungo termine migliori rispetto ad aflibercept3).
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Notomi S, Kubo Y, Ishikawa K, Shiose S, Koh-Hei S. A Recurrent Case of Full-Thickness Macular Hole After Successful Closure With Primary Vitrectomy and Epiretinal Proliferation Embedding. Cureus. 2024;16(8):e66232. doi:10.7759/cureus.66232. PMID:39238726; PMCID:PMC11374924.
- Dervenis N, Vagiakis I, Papadopoulou EP, Dervenis P, Sandinha T.. Combined Epiretinal Proliferation and Internal Limiting Membrane Inverted Flap for the Treatment of Large Macular Holes. Vision (Basel). 2024;8(4):63. doi:10.3390/vision8040063. PMID:39449396; PMCID:PMC11503290.
- Dósa G, Fuller JM, Zetterberg M, Breimer M, Kalaboukhova L.. Long-term follow-up and treatment of lamellar hole-associated epiretinal proliferation presenting with exudative perivascular anomalous complex. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;40:102446. doi:10.1016/j.ajoc.2025.102446. PMID:41140347; PMCID:PMC12547451.
- Asaad SZ. Full-Thickness Macular Hole Progressing from Lamellar Macular Hole with Epiretinal Proliferation. Case reports in ophthalmology. 2021;12(1):134-141. doi:10.1159/000514526. PMID:33976670; PMCID:PMC8077453.
- Watanabe M, Yokota H, Aso H, Hanazaki H, Hanaguri J, Yamagami S, Nagaoka T.. Development of Stage 4 Macular Hole after Spontaneous Closure in a Patient with Stage 2 Macular Hole and a Lamellar Macular Hole-Associated Epiretinal Proliferation. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(2):481-484. doi:10.1159/000513132. PMID:34177545; PMCID:PMC8215963.
- Fukushima M, Kato T, Hayashi A. Epiretinal proliferation embedding combined with internal limiting membrane flap inversion for secondary macular hole: Two case reports. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101774. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101774. PMID:36544753; PMCID:PMC9761376.