Proliferasi Preretina

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit Ini

• Proliferasi epiretinal (ERP) adalah jaringan fibrosa seluler yang terbentuk pada permukaan dalam retina, dan berhubungan dengan lubang makula laminar (LMH) dan lubang makula full-thickness (FTMH).
• Pada tomografi koherensi optik (OCT), tampak sebagai bahan pengisi yang isoreflektif tanpa disertai tanda traksi, yang merupakan poin penting dalam membedakannya dari membran epiretinal (ERM).
• Dipercaya terutama berasal dari sel Müller, dan hanya muncul dalam kondisi adanya defek pada lapisan tengah retina.
• ERP saja hampir tidak menimbulkan gejala subjektif, dan indikasi operasi tergantung pada penyakit dasar (seperti FTMH).
• Metode embedding EP atau metode flap EP + membran limitans interna (ILM) untuk FTMH memberikan tingkat penutupan yang baik dan perbaikan visus.
• Telah dilaporkan bahwa pengangkatan ERP sebelum operasi FTMH dapat meningkatkan risiko rekurensi, dan dalam beberapa tahun terakhir, teknik bedah yang memanfaatkan ERP secara aktif mulai mendapat perhatian.

1. Apa itu proliferasi preretina?

Proliferasi epiretinal (Epiretinal Proliferation; ERP) adalah jaringan sel fibrosa yang ditemukan pada permukaan dalam retina. Istilah lama seperti “membran tebal”, “ERM padat”, dan “proliferasi epiretinal terkait lubang lamela (LHEP)” sebelumnya digunakan secara campur aduk, tetapi pada tahun 2020 Hubschman dkk. mengusulkan istilah seragam “proliferasi epiretinal” ⁴⁾.

Konsep ERP pertama kali dilaporkan pada tahun 2006 oleh Witkin dkk. menggunakan OCT resolusi ultra-tinggi sebagai “membran tebal”, dan pada tahun 2014 Pang dkk. menamainya “LHEP” karena hubungannya dengan LMH⁴⁾. Penelitian selanjutnya menemukan bahwa hal ini juga terkait dengan FTMH dan membran epiretinal (ERM), sehingga nama yang lebih komprehensif, ERP, mulai digunakan.

Terdapat beberapa laporan mengenai frekuensi komplikasi ERP. Angka kejadian EP pada FTMH bervariasi antar laporan, yaitu 8 dari 99 mata (8,0%) oleh Pang dkk. dan 30 dari 113 mata (26,5%) oleh Lee dkk. ^{4, 6)}. Angka kejadian EP pada LMH dilaporkan sebesar 60 dari 197 mata (30,5%) oleh Pang dkk. ⁴⁾. Dalam beberapa tahun terakhir, diusulkan untuk membedakan LMH berdasarkan klasifikasi Govetto menjadi LMH traksional dengan membran epiretinal dan LMH degeneratif dengan EP dan defek zona elipsoid (EZ) ⁴⁾. Selain itu, dalam definisi baru oleh Hubschman dkk. (2020), dilakukan klarifikasi konsep untuk membedakan LMH sejati dengan defek jaringan dan foveoschisis membran epiretinal (pseudohole traksional) ⁴⁾.

Jarang dilaporkan kasus yang menyertai kompleks kelainan vaskular perifer retina (ePVAC) ³⁾.

Q Apa perbedaan antara ERP dan ERM?

A

ERM digambarkan sebagai lapisan tidak teratur dengan reflektivitas tinggi, yaitu membran kontraktil yang disertai traksi retina. Sementara ERP digambarkan sebagai substansi homogen dengan reflektivitas sedang, yaitu jaringan glial non-kontraktil tanpa traksi. Pada temuan intraoperatif, ERM berwarna putih dan keras, sedangkan ERP adalah substansi kuning lunak yang lengket, dan sulit diwarnai dengan trypan blue ⁴⁾. Lihat juga bagian “Diagnosis dan Metode Pemeriksaan”.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

ERP saja biasanya tidak bergejala. Gejala yang dikeluhkan pasien terutama berasal dari penyakit dasar yang menyertai (LMH, FTMH, dll).

• Penurunan ketajaman penglihatan: akibat perubahan morfologi fovea karena penyakit dasar.
• Metamorfopsia: mencerminkan perubahan struktural makula, tetapi kontribusi ERP saja kecil.

Dalam laporan kasus, penurunan ketajaman penglihatan tercatat pada wanita berusia 64 tahun dengan ketajaman penglihatan terkoreksi terbaik (BCVA) 20/63¹⁾, dan pria berusia 72 tahun dengan BCVA 20/40 hingga 20/50⁴⁾, keduanya disebabkan oleh FTMH atau LMH sebagai penyakit dasar.

Temuan Klinis

OCT memainkan peran sentral dalam diagnosis ERP. Berikut adalah ciri klinis utama ERP dan membran epiretinal.

Berikut adalah ringkasan perbandingan klinis antara ERP dan membran epiretinal.

Karakteristik	ERP	Membran Epiretinal
Reflektivitas OCT	Homogen/reflektivitas sedang	Reflektivitas tinggi/tidak teratur
Traksi retina	Tidak ada	Ada
Karakteristik intraoperatif	Kuning, lunak	Putih, keras

Rincian temuan OCT adalah sebagai berikut:

• Bahan isoreflektif: Tampak sebagai bahan homogen yang mengisi ruang. Garis tipis reflektif tinggi menunjukkan batas dengan sisi membran batas dalam ¹⁾.
• Kontinuitas dengan retina dalam: Memiliki kontinuitas dengan area defek retina tengah ⁴⁾.
• Tidak adanya tanda traksi: Tidak disertai traksi atau lipatan retina yang khas pada ERM ⁴⁾.
• Rongga kistik hiporeflektif tidak teratur: Kadang ditemukan di dalam LHEP ³⁾.
• Tidak ada aliran darah pada OCTA: Tidak ada sinyal aliran darah di dalam EP ³⁾.

Q Apakah penglihatan menurun pada ERP?

A

ERP saja tidak berdampak langsung signifikan pada ketajaman penglihatan. Penurunan penglihatan tergantung pada tingkat keparahan LMH atau FTMH yang menyertai. Namun, LMH dengan ERP cenderung berkembang menjadi FTMH, sehingga pemantauan penyakit dasar penting (lihat bagian «Patofisiologi» untuk detail).

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Beberapa hipotesis telah diajukan mengenai mekanisme terjadinya ERP, namun hipotesis asal sel Müller saat ini paling banyak didukung.

• Hipotesis asal sel Müller (arus utama): Sel Müller berproliferasi dan bermigrasi dari retina tengah dan muncul di permukaan dalam retina. Hal ini konsisten dengan studi histologis dan temuan OCT^{1, 4, 6)}.
• Hipotesis asal vitreus: Serat kolagen vitreus kadang ditemukan di dalam EP, menunjukkan kemungkinan adanya komponen asal vitreus.
• Hipotesis migrasi RPE: RPE (epitel pigmen retina) berproliferasi dan bermigrasi melalui defek pada sambungan segmen dalam/luar.
• Mekanisme khusus pada kasus dengan ePVAC: Nekrosis sel Müller diduga menyebabkan ketidakstabilan pembuluh darah³⁾. Juga dilaporkan kemungkinan adanya lutein dan zeaxanthin di dalam EP³⁾.

Faktor risiko ERP belum ditetapkan secara jelas, namun hal-hal berikut mungkin terkait.

• LMH (Lubang Makula Laminar)
• FTMH (Lubang Makula Ketebalan Penuh): terutama kasus besar dan kronis
• Membran Epiretinal
• Kronisitas dan pembesaran lubang makula ²⁾

Tambahan Spesialis

ERP diyakini hanya muncul dalam kondisi adanya defek pada retina tengah, dan kerapuhan struktural makula dianggap sebagai prasyarat terjadinya. Perbedaan patofisiologis utama adalah bahwa ERM merupakan jaringan kontraktil yang didominasi miofibroblas, sedangkan ERP adalah jaringan glial non-kontraktil.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis ERP terutama didasarkan pada SD-OCT (OCT spektral domain).

Temuan OCT

• Bahan pengisi iso-reflektif: Jaringan dengan reflektifitas sedang yang homogen terlihat pada permukaan retina internal¹⁾.
• Garis batas hiper-reflektif: Garis tipis hiper-reflektif terdapat pada batas vitreous dari ERP¹⁾.
• Tidak adanya temuan traksi: Berbeda dengan ERM, tidak disertai traksi atau deformasi retina⁴⁾.

3 poin perbedaan dengan ERM

Perbedaan dengan ERM penting karena berhubungan langsung dengan penentuan rencana pengobatan⁴⁾.

1. Reflektivitas OCT: ERP reflektivitas sedang homogen, ERM reflektivitas tinggi tidak teratur
2. Temuan traksi: ERP tanpa traksi, ERM dengan traksi dan lipatan retina
3. Sifat intraoperatif: ERP zat kuning lengket yang sulit diwarnai dengan trypan blue, ERM putih keras

Angiografi Tomografi Koherensi Optik (OCTA)

Telah dilaporkan bahwa tidak ada sinyal aliran darah di dalam EP pada OCTA, yang dapat digunakan secara tambahan untuk membedakannya dari lesi vaskular ³⁾.

5. Metode pengobatan standar

Tidak ada pengobatan medis untuk ERP saja, dan tidak ada indikasi operasi. Operasi dilakukan untuk mengobati FTMH atau LMH yang menyertai.

Embedding EP

EP embedding adalah teknik yang menggunakan ERP secara aktif dalam pengobatan FTMH. EP dikupas ke arah sentripetal sambil mempertahankan engsel (hinge) di tepi lubang makula, dan EP didorong ke dalam FTMH untuk mengisinya ^{1, 6)}.

Notomi dkk. (2024) melaporkan kasus di mana penutupan lubang makula berhasil setelah vitrektomi primer menggunakan EP embedding, namun kemudian terbentuk membran epiretinal pascaoperasi dan EP muncul kembali, yang akhirnya menyebabkan FTMH terbuka kembali¹⁾. Perbaikan visus terbaik terkoreksi dari 20/63 menjadi 20/20 tercapai pada operasi pertama, namun traksi akibat membran epiretinal dianggap sebagai faktor penyebab terbukanya kembali FTMH. Risiko terbuka kembali jika tidak dilakukan peeling membran limitans interna perlu diwaspadai¹⁾.

Metode EP dengan flap membran batas dalam terbalik (prosedur yang direkomendasikan)

Ini adalah prosedur yang menggunakan EP sebagai pengisi jaringan sambil menutupi membran batas dalam sebagai flap terbalik. Efek sinergis diharapkan di mana EP mempertahankan posisinya dan membran batas dalam memberikan percepatan penyembuhan serta tambahan volume jaringan⁶⁾.

Dervenis dkk. (2024) melakukan metode EP dengan flap membran batas dalam terbalik pada 16 mata dengan lubang makula besar, dan mencapai penutupan pada semua 16 mata (100%)²⁾. Rata-rata diameter maksimum lubang adalah 707,63 μm. Ketajaman penglihatan terkoreksi membaik secara signifikan dari 1,11 logMAR sebelum operasi menjadi 0,45 logMAR setelah operasi.

Fukushima dkk. (2023) melaporkan penerapan metode penanaman EP dengan inversi membran batas dalam pada dua kasus lubang makula sekunder setelah vitrektomi, dan memperoleh penutupan yang baik⁶⁾.

Perbandingan hasil operasi terkait EP ditunjukkan di bawah ini:

Prosedur	Tingkat penutupan	Perbaikan penglihatan
Embedding EP	Laporan kasus (baik)	Ketajaman penglihatan terkoreksi terbaik 20/63→20/201)
EP + flap membran batas dalam	16/16 kasus (100%)2)	1.11→0.45 logMAR2)
Pengangkatan EP (vitrektomi + pengelupasan ILM)	Laporan kasus	20/50 → 20/254)

Pengangkatan EP (metode konvensional)

Secara konvensional, metode yang dilakukan adalah vitrektomi (PPV) + pengelupasan EP + pengelupasan membran limitans interna⁴⁾. Namun, telah ditunjukkan bahwa pengangkatan EP dapat meningkatkan risiko terjadinya FTMH pascaoperasi⁶⁾, dan saat ini sedang terjadi pergeseran menuju teknik bedah yang secara aktif menggunakan ERP.

Penanganan kasus dengan ePVAC

Pada kasus ERP dengan ePVAC, obat anti-VEGF (aflibercept) memberikan efek tertentu, tetapi mungkin tidak cukup efektif dalam jangka panjang. Implan deksametason intravitreal dilaporkan lebih efektif ³⁾.

Catatan Perawatan

• Jika pelepasan membran limitans interna dihilangkan pada embedding EP, terdapat risiko rekurensi FTMH pascaoperasi akibat pembentukan membran epiretinal ¹⁾.
• Pengangkatan ERP sebelum operasi dapat meningkatkan risiko rekurensi FTMH pascaoperasi ⁶⁾.
• Penggunaan aktif EP (embedding) memerlukan seleksi kasus yang cermat dan harus diputuskan di fasilitas spesialis.

Q Haruskah ERP diangkat melalui operasi atau dibiarkan?

A

Berdasarkan pengetahuan terkini, terdapat kecenderungan untuk menggunakan ERP secara aktif sebagai jaringan yang berguna untuk mendorong penutupan FTMH. Hasil yang baik telah dilaporkan, seperti pencapaian tingkat penutupan 100% dengan teknik EP embedding atau EP + internal limiting membrane flap²⁾, dan justru penggunaan lebih direkomendasikan daripada pengangkatan. Pengangkatan EP berpotensi meningkatkan risiko kekambuhan FTMH⁶⁾.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terjadinya yang Detail

Patofisiologi ERP dipahami terutama melalui perilaku sel Müller.

Teori Asal Sel Müller

Teori yang paling didukung saat ini adalah bahwa sel Müller berproliferasi dan bermigrasi dari lapisan retina tengah (lapisan inti dalam dan lapisan pleksiform luar) untuk muncul di permukaan retina dalam^{1, 4, 6)}. Temuan bahwa ERP hanya muncul dalam kondisi adanya defek pada lapisan retina tengah mendukung hipotesis ini⁴⁾.

ERP secara fundamental berbeda karakteristik penyakitnya dengan membran epiretinal makula.

• ERP (Glial): Jaringan non-kontraktil yang terutama terdiri dari sel Müller. Tidak menyebabkan traksi retina.
• Membran epiretinal (Fibrous): Jaringan kontraktil yang terutama terdiri dari myofibroblast. Menyebabkan traksi dan deformasi retina.

Hubungan antara ERP dan FTMH

Telah disarankan bahwa ERP dapat memfasilitasi penutupan spontan FTMH⁵⁾. Di sisi lain, ada laporan bahwa kontraksi membran epiretinal terlibat dalam rekurensi FTMH⁵⁾.

Watanabe dkk. (2021) melaporkan kasus lubang makula stadium 2 dengan LHEP, di mana FTMH menutup secara spontan dan kemudian berkembang menjadi FTMH stadium 4⁵⁾. LMH dengan ERP mungkin memiliki kecenderungan untuk berkembang menjadi FTMH.

Mekanisme perkembangan dari LMH ke FTMH

LMH dengan ERP (LMH degeneratif) dilaporkan memiliki kecenderungan lebih tinggi untuk berkembang menjadi FTMH dibandingkan LMH dengan ERM (LMH traksional) ⁴⁾. Diduga defek retina lapisan tengah memungkinkan munculnya ERP, dan defek tersebut meluas sehingga berkembang menjadi FTMH.

Patologi Khusus pada Kasus dengan ePVAC

Pada kasus dengan ePVAC (perivascular anomalous complex), diduga nekrosis sel Müller menyebabkan ketidakstabilan pembuluh darah di sekitarnya ³⁾. Telah dilaporkan kemungkinan EP mengandung lutein dan zeaxanthin, dan hubungannya dengan pigmen makula sedang diteliti ³⁾.

Q Apakah ada risiko LMH berkembang menjadi FTMH?

A

LMH dengan ERP (LHEP) diduga memiliki kecenderungan berkembang menjadi FTMH, sehingga pemantauan penting ⁴⁾. Menurut klasifikasi Govetto, “LMH degeneratif” dengan ERP memiliki patologi berbeda dari “LMH traksional” dengan ERM, dan risiko perkembangannya berbeda. Pemantauan perubahan morfologi dengan OCT secara teratur dianjurkan.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional tentang perkembangan medis di masa depan.

Perkembangan Metode Flap Gabungan EP + Membran Batas Dalam

Dervenis dkk. (2024) melaporkan hasil luar biasa dari metode flap terbalik EP + membran batas dalam, dengan penutupan 100% pada 16 mata dengan FTMH besar (rata-rata MLD 707,63 μm) ²⁾. Sementara metode embedding EP saja memiliki risiko rekurensi ¹⁾, menggabungkan membran batas dalam berpotensi memberikan penutupan yang stabil. Studi prospektif besar di masa depan diharapkan untuk memvalidasi.

Penggunaan EP pada Lubang Makula Sekunder

Efektivitas teknik EP embedding + metode inversi membran limitans internal untuk MH (lubang makula) sekunder yang terjadi setelah vitrektomi telah dilaporkan ⁶⁾, dan diharapkan dapat diterapkan pada lubang makula refrakter.

Implan deksametason intravitreal untuk ePVAC

Pada kasus ERP dengan komplikasi ePVAC, dilaporkan bahwa implan dexamethasone intravitreal lebih efektif daripada aflibercept ³⁾. Diperkirakan bekerja pada komponen inflamasi vaskular ePVAC, namun diperlukan akumulasi bukti lebih lanjut di masa depan.

Dósa dkk. (2025) melaporkan penggunaan implan deksametason intravitreal pada kasus LHEP dengan komplikasi ePVAC, yang memberikan hasil jangka panjang lebih baik dibandingkan aflibercept³⁾.

---

8. Referensi

1. Notomi S, Kubo Y, Ishikawa K, Shiose S, Koh-Hei S. A Recurrent Case of Full-Thickness Macular Hole After Successful Closure With Primary Vitrectomy and Epiretinal Proliferation Embedding. Cureus. 2024;16(8):e66232. doi:10.7759/cureus.66232. PMID:39238726; PMCID:PMC11374924.
2. Dervenis N, Vagiakis I, Papadopoulou EP, Dervenis P, Sandinha T.. Combined Epiretinal Proliferation and Internal Limiting Membrane Inverted Flap for the Treatment of Large Macular Holes. Vision (Basel). 2024;8(4):63. doi:10.3390/vision8040063. PMID:39449396; PMCID:PMC11503290.
3. Dósa G, Fuller JM, Zetterberg M, Breimer M, Kalaboukhova L.. Long-term follow-up and treatment of lamellar hole-associated epiretinal proliferation presenting with exudative perivascular anomalous complex. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;40:102446. doi:10.1016/j.ajoc.2025.102446. PMID:41140347; PMCID:PMC12547451.
4. Asaad SZ. Full-Thickness Macular Hole Progressing from Lamellar Macular Hole with Epiretinal Proliferation. Case reports in ophthalmology. 2021;12(1):134-141. doi:10.1159/000514526. PMID:33976670; PMCID:PMC8077453.
5. Watanabe M, Yokota H, Aso H, Hanazaki H, Hanaguri J, Yamagami S, Nagaoka T.. Development of Stage 4 Macular Hole after Spontaneous Closure in a Patient with Stage 2 Macular Hole and a Lamellar Macular Hole-Associated Epiretinal Proliferation. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(2):481-484. doi:10.1159/000513132. PMID:34177545; PMCID:PMC8215963.
6. Fukushima M, Kato T, Hayashi A. Epiretinal proliferation embedding combined with internal limiting membrane flap inversion for secondary macular hole: Two case reports. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101774. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101774. PMID:36544753; PMCID:PMC9761376.