L’atrofia retinocoroidea pigmentata paravenosa (PPRCA) è una rara malattia retinica ereditaria caratterizzata da pigmentazione e atrofia retinocoroidea lungo le vene retiniche. Fu descritta per la prima volta da Hewitson-Brown nel 1937.
In una revisione sistematica di Antropoli et al. (2024), l’età media di 23 casi riportati era di 35 anni (10-67 anni). 3) I casi sporadici sono frequenti, ma sono stati riportati anche casi familiari. Non vi è una chiara tendenza per quanto riguarda la distribuzione di genere.
Il decorso clinico è considerato non progressivo o lentamente progressivo, ma alcuni casi evolvono in RP. Fukushima et al. (2023) hanno riportato che 1 caso su 5 (20%) presentava coesistenza di PPRCA e RP con mutazioni di CRB1 e RPGRIP1. 2) Questa osservazione suggerisce che PPRCA e RP potrebbero costituire uno spettro genetico continuo.
La PPRCA è spesso asintomatica. I principali sintomi soggettivi sono i seguenti:
I reperti caratteristici all’esame del fondo oculare sono la pigmentazione lungo le vene retiniche e l’atrofia corioretinica. Antropoli et al. (2024) hanno classificato le lesioni in tre tipi. 3)
La classificazione morfologica delle lesioni della PPRCA è mostrata di seguito.
| Classificazione | Caratteristiche |
|---|---|
| Tipo paravenoso | Atrofia e pigmentazione continue lungo le vene |
| Tipo focale | Focolaio isolato di atrofia |
| Confluente | Atrofia confluente estesa |
Gli altri principali reperti clinici sono i seguenti:
Nella maggior parte dei casi, le lesioni si verificano in entrambi gli occhi. Tuttavia, sono stati riportati casi asimmetrici con diverso grado di progressione tra i due occhi. 1) Raramente, si verifica in un solo occhio, con retinite pigmentosa nell’occhio controlaterale. 2)
L’esatta eziologia della PPRCA è sconosciuta. Una predisposizione genetica è fortemente suggerita e sono state identificate diverse mutazioni geniche.
I quattro principali geni associati identificati nella revisione di Antropoli et al. (2024) sono i seguenti. 3)
| Gene | Modalità di trasmissione | Malattie associate |
|---|---|---|
| CRB1 | Autosomico recessivo | Comune con RP e amaurosi congenita di Leber |
| CRX | Autosomico dominante | Comune con la distrofia dei coni e bastoncelli |
| HK1 | — | Segnalazione specifica per PPRCA |
| RPGRIP1 | Autosomico recessivo | Comune con RP e amaurosi congenita di Leber |
I rapporti specifici di ciascuna mutazione genica sono i seguenti.
Esistono anche segnalazioni che suggeriscono un coinvolgimento di fattori infiammatori. Mente et al. (2022) hanno riportato un caso di edema maculare cistoide in una bambina di 7 anni, in cui l’edema si è verificato senza segni infiammatori, suggerendo un meccanismo infiammatorio latente. 7) Tuttavia, i casi associati a malattie infiammatorie (sarcoidosi, sifilide, ecc.) sono considerati ‘pseudo-PPRCA’ e distinti dalla vera PPRCA. 3)
La diagnosi di PPRCA si basa sulla combinazione di reperti caratteristici del fondo oculare e risultati di vari esami di imaging.
Autofluorescenza del fondo oculare
Ipoautofluorescenza : Le aree di perdita dell’EPR mostrano ipofluorescenza a causa della riduzione della lipofuscina.
Banda iperautofluorescente : Ai margini dell’atrofia si osserva una banda iperfluorescente, indicativa di lesione attiva. 3)
FAF ad ultra-grande campo : Utile per visualizzare il quadro completo delle lesioni periferiche. 3)
OCT / OCTA
Scomparsa degli strati retinici esterni: scomparsa degli strati dei coni e dei bastoncelli nelle aree atrofiche. 3)
Flow void della coriocapillare all’OCTA: deficit di flusso sanguigno coroidale nell’area della lesione. 3)
Ialociti all’OCT en face: negli occhi avanzati sono state osservate cellule di tipo ramificato (statico), mentre in quelli lievi di tipo ameboide (attivo). 1)
Elettrofisiologia
Elettroretinogramma a campo totale (ffERG): mostra reperti variabili, da normali a gravemente compromessi. 3)
Disfunzione di bastoncelli e coni: nei casi con mutazione CRX è stata confermata la compromissione di entrambi. 6)
EOG: alcuni casi mostrano una riduzione del rapporto di Arden.
Kitahara et al. (2022) hanno riportato il segno di shadowing inverso all’OCT. 4) Nelle aree di scomparsa della retina esterna e dell’EPR, l’effetto di shadowing normale si inverte, costituendo un reperto ausiliario per la diagnosi.
La PPRCA deve essere differenziata dalle seguenti malattie. 3)
Attualmente non esiste un trattamento specifico per la PPRCA. La strategia terapeutica è determinata dalla presenza o assenza di complicanze.
Per la maggior parte dei casi asintomatici o non progressivi, il follow-up regolare è la base. Kitahara et al. (2022) hanno raccomandato esami regolari ogni 6 mesi con test dell’acuità visiva, campo visivo, OCT e FAF. 4)
Per i casi stabili asintomatici, si raccomanda un follow-up ogni 6 mesi. 4) In caso di peggioramento della riduzione della vista o del difetto del campo visivo, o comparsa di nuovi sintomi, è importante ridurre l’intervallo di visita.
Il meccanismo di insorgenza della PPRCA è in gran parte sconosciuto, ma il modello a partenza dai fotorecettori è un’ipotesi dominante.
Antropoli et al. (2024) hanno proposto un modello in cui una mutazione genetica causa un danno primario ai fotorecettori, seguito da assottigliamento retinico e atrofia dell’EPR. 3) Questo modello è coerente con le seguenti osservazioni.
Il coinvolgimento degli ialociti (cellule simil-macrofagiche residenti nel vitreo) sta attirando l’attenzione.
Fallon et al. (2023) hanno riportato per la prima volta, in un caso di PPRCA asimmetrica utilizzando l’OCT en face, che nell’occhio progressivo si osservavano ialociti ramificati (quiescenti) e nell’occhio lieve ialociti ameboidi (attivati). 1) Gli ialociti attivati sono interpretati come marcatori infiammatori, suggerendo un legame tra attività della lesione e infiammazione.
Il fatto che, nel caso di edema maculare cistoide pediatrico riportato da Mente et al. (2022), l’edema maculare cistoide si sia verificato senza segni infiammatori suggerisce l’esistenza di una via infiammatoria potenziale. 7)
All’OCTA, si osservano aree di flow void nella coriocapillare delle lesioni, suggerendo che l’alterazione del flusso sanguigno coroidale possa contribuire all’atrofia. 3) Tuttavia, non è noto se il danno coroidale preceda o segua il danno ai fotorecettori.
Liu et al. (2023) hanno riportato il caso di un bambino di 2 anni in cui il sequenziamento dell’intero esoma ha identificato mutazioni eterozigoti composte nel gene RPGRIP1 (c.2592T>G: p.Y864*, c.154C>T: p.R52*). 8) RPGRIP1 è un gene essenziale per la formazione del segmento esterno dei fotorecettori a bastoncello, e questo è il caso più giovane confermato di PPRCA autosomica recessiva causata da questa mutazione.
Con la diffusione della FAF a campo ultra-largo (UWF-FAF) e dell’OCTA, diventa possibile una valutazione più dettagliata dell’estensione delle lesioni della PPRCA e dei cambiamenti del flusso sanguigno coroidale. 3) Ci si aspetta che queste tecniche consentano l’identificazione di lesioni periferiche non rilevate dagli esami convenzionali e la quantificazione degli indicatori di attività.
Fallon et al. (2023) hanno riportato la prima visualizzazione in vivo degli ialociti nella corteccia vitreale di pazienti con PPRCA utilizzando l’OCT en face. 1) Negli occhi avanzati predominavano gli ialociti a riposo (ramificati), mentre negli occhi lievi sono stati osservati ialociti attivi (ameboidi). Se lo stato di attivazione degli ialociti possa fungere da biomarcatore della progressione della malattia, resta da verificare con futuri studi longitudinali.
Attualmente sono stati riportati quattro geni (CRB1, CRX, HK1, RPGRIP1) associati alla PPRCA, ma in molti casi la mutazione genetica non è identificata. 3)
L’identificazione di mutazioni eterozigoti composte di RPGRIP1 in un bambino di 2 anni da parte di Liu et al. (2023) attira l’attenzione come il caso più giovane riportato di PPRCA. 8) Il gene RPGRIP1 è coinvolto anche nell’amaurosi congenita di Leber e nella retinite pigmentosa, e il chiarimento della continuità genetica tra PPRCA e queste malattie potrebbe portare a future strategie di terapia genica.
Fukushima et al. (2023) hanno riportato una serie di 5 casi inclusi casi combinati di PPRCA+RP e hanno riscontrato che il 20% presentava entrambe le malattie. 2) L’elettroretinografia ha mostrato pattern diversi nei due occhi (tipo attenuato sul lato PPRCA, tipo negativo sul lato RP). Sono necessari studi longitudinali a lungo termine per esaminare la possibilità che la PPRCA sia uno stadio precursore o un sottotipo della RP.
Attualmente è in fase di ricerca. I geni causali della PPRCA (come CRB1 e RPGRIP1) sono comuni con la RP e l’amaurosi congenita di Leber, e i progressi nella ricerca sulla terapia genica per queste malattie potrebbero portare ad applicazioni per la PPRCA. 3, 8)
