Collirio a base di atropina a bassa concentrazione (inibizione della progressione della miopia)
1. Cosa sono i colliri a bassa concentrazione di atropina (inibizione della progressione della miopia)?
Sezione intitolata “1. Cosa sono i colliri a bassa concentrazione di atropina (inibizione della progressione della miopia)?”I colliri a bassa concentrazione di atropina (low-dose atropine, LDA) sono una terapia farmacologica che utilizza una soluzione di atropina, un antagonista non selettivo dei recettori muscarinici, a bassa concentrazione (0,01–0,05%) per inibire la progressione della miopia nei bambini. I preparati di atropina all’1% sono utilizzati in oftalmologia dagli anni ‘70 per midriasi e cicloplegia, ma recentemente è stato dimostrato che a bassa concentrazione si può ottenere un effetto inibitorio sulla progressione della miopia minimizzando gli effetti collaterali e il rimbalzo.
Rijusea® Mini collirio 0,025% (Santen Pharmaceutical) ha ricevuto la prima approvazione nazionale il 27 dicembre 2024 per l’indicazione di “inibizione della progressione della miopia” 1). Con l’arrivo di questo farmaco, il trattamento per l’inibizione della progressione della miopia è diventato un’opzione coperta dall’assicurazione sanitaria.
Stato attuale della miopia e rischio di complicanze
Sezione intitolata “Stato attuale della miopia e rischio di complicanze”Negli ultimi anni, la percentuale di studenti delle scuole primarie e secondarie con acuità visiva non corretta inferiore a 1,0 è in continuo aumento. Secondo le statistiche sanitarie scolastiche del Ministero dell’Istruzione, la percentuale di studenti delle scuole superiori con acuità visiva non corretta inferiore a 1,0 raggiunge circa il 63% (anno fiscale 2014) 1). La miopia non è semplicemente un difetto di rifrazione; il suo aggravamento può portare a gravi complicanze.
Lo studio di Hisayama ha confermato un aumento della prevalenza della maculopatia miopica 8)9), dimostrando che la prevenzione della progressione è essenziale per migliorare la prognosi visiva a lungo termine.
I principali rischi di complicanze associati alla miopia sono elencati di seguito. Il rischio aumenta con ogni incremento di 1D di miopia e l’incidenza delle complicanze è notevolmente più alta nella miopia elevata 5)7).
- Glaucoma: aumento del rischio di glaucoma ad angolo aperto
- Cataratta: aumento del rischio di cataratta sottocapsulare posteriore
- Distacco di retina: rischio notevolmente aumentato
- Degenerazione maculare miopica: complicanza con il maggiore impatto sulla prognosi visiva
- Maculopatia tractionale miopica: deformazione maculare che compare nella miopia elevata
L’obiettivo del trattamento per l’inibizione della progressione della miopia è prevenire un’eccessiva progressione della miopia e mantenere la vista e la salute oculare per tutta la vita.
Il collirio a base di atropina a bassa concentrazione è un trattamento che inibisce la progressione della miopia sopprimendo l’allungamento della lunghezza assiale attraverso l’antagonismo dei recettori muscarinici. Vengono utilizzati preparati a bassa concentrazione (0,01-0,05%) che minimizzano gli effetti collaterali dell’atropina (midriasi, paralisi dell’accomodazione), ed è sufficiente instillare una goccia prima di coricarsi. Rijusea® Mini collirio 0,025% è il primo farmaco approvato in Giappone nel dicembre 2024 e coperto dall’assicurazione sanitaria 1).
2. Indicazioni e popolazione target del trattamento
Sezione intitolata “2. Indicazioni e popolazione target del trattamento”Criteri diagnostici
Sezione intitolata “Criteri diagnostici”Per determinare l’indicazione al trattamento di rallentamento della progressione miopica con collirio di atropina a bassa concentrazione, è prima necessaria una diagnosi oggettiva di miopia. I criteri diagnostici per la miopia secondo le linee guida terapeutiche della Società Giapponese della Miopia sono i seguenti 1).
Una condizione in cui l’equivalente sferico della miopia in un esame refrattivo sotto cicloplegia è -0,5 D o superiore a -0,5 D
Senza un esame sotto cicloplegia, nei bambini con forte accomodazione può essere calcolato un eccessivo grado miopico, quindi è indispensabile come base della diagnosi.
Target terapeutici raccomandati
Sezione intitolata “Target terapeutici raccomandati”È desiderabile iniziare il trattamento precocemente dall’insorgenza della miopia. Le principali caratteristiche dei target raccomandati sono le seguenti 1)13).
- Età: I principali candidati sono i bambini fino alla prima adolescenza, in cui la progressione miopica è rapida. L’insorgenza in giovane età comporta un rischio particolarmente elevato di miopia elevata futura
- Presenza di fattori di rischio miopici: Entrambi i genitori miopi, poco tempo all’aperto, lungo lavoro da vicino
- Pazienti di età inferiore a 5 anni: Poiché non sono stati condotti studi clinici, la prescrizione deve essere attentamente valutata
- Esclusione di miopie secondarie: Miopie secondarie come cecità notturna congenita, retinite pigmentosa, ecc. sono escluse dall’indicazione
È stato riportato che l’insorgenza di miopia in giovane età aumenta significativamente il rischio di miopia elevata futura (oltre -6 D) 13).
Evidenze dai principali studi randomizzati controllati
Sezione intitolata “Evidenze dai principali studi randomizzati controllati”I principali studi mostrano l’effetto di rallentamento della progressione miopica dell’atropina a bassa concentrazione.
| Nome dello studio | Concentrazione | Durata | Progressione SE (gruppo trattato) | Progressione SE (gruppo di controllo) |
|---|---|---|---|---|
| ATOM2 (Chia 2012) 2) | 0,01 % | 2 anni | −0,49 D | −1,20 D |
| LAMP (Yam 2022) 3) | 0,025 % | 3 anni | −0,55 D | — |
| LAMP (Yam 2022) 3) | 0,05 % | 3 anni | −0,38 D | — |
Nello studio ATOM2, il gruppo allo 0,01% ha mostrato una variazione di SE di −0,49 D in 2 anni (gruppo placebo −1,20 D), indicando un effetto soppressivo significativo2). Nello studio LAMP, la concentrazione allo 0,05% è stata la più efficace, e il rapporto a 3 anni ha confermato una soppressione continua della progressione miopica3).
I bambini con miopia diagnosticata con equivalente sferico ≥ −0,5 D in cicloplegia sono candidati al trattamento1). In particolare, quelli con molteplici fattori di rischio come rapida progressione miopica, prima adolescenza, genitori miopi, poche attività all’aperto e molto lavoro da vicino, si raccomanda di iniziare precocemente il trattamento. Per i bambini di età inferiore a 5 anni, i dati degli studi clinici sono insufficienti, pertanto è necessaria un’attenta valutazione1).
3. Procedura di prescrizione e follow-up
Sezione intitolata “3. Procedura di prescrizione e follow-up”Esami obbligatori prima dell’inizio del trattamento
Sezione intitolata “Esami obbligatori prima dell’inizio del trattamento”Prima della prescrizione, eseguire i seguenti esami per confermare l’indicazione1)11).
- Esame refrattivo in cicloplegia: Instillare collirio di ciclopentolato all’1% due volte a 10 minuti di intervallo, misurare con autorefrattometro 45-60 minuti dopo la prima instillazione. Confermare il valore dell’equivalente sferico.
- Misurazione della lunghezza assiale: Si raccomanda la misurazione con un dispositivo ottico per la lunghezza assiale. Registrare come valore basale per il monitoraggio della progressione miopica.
- Esclusione dell’ambliopia: Verificare la presenza di ambliopia concomitante e trattare parallelamente se necessario.
- Esclusione di miopia secondaria: Escludere preventivamente malattie organiche come cecità notturna congenita e retinite pigmentosa.
Programma di follow-up
Sezione intitolata “Programma di follow-up”Il programma di follow-up dopo la prescrizione è mostrato di seguito1).
| Periodo | Intervallo visite | Punti da verificare |
|---|---|---|
| Dopo la prima prescrizione | Da 1 settimana a 1 mese dopo | Verifica dell’aderenza e degli effetti collaterali |
| Durante il trattamento in corso | Ogni 3-6 mesi | Valutazione regolare della progressione della miopia e degli effetti collaterali |
| Esame refrattivo in cicloplegia | Circa una volta all’anno | Determinazione oggettiva della refrazione |
| Misurazione della lunghezza assiale | Eseguita regolarmente | Valutazione quantitativa dell’allungamento assiale |
Metodi di gestione della progressione
Sezione intitolata “Metodi di gestione della progressione”Esistono due approcci per la gestione della progressione della miopia1).
- Metodo di confronto del tasso di progressione annuale: confrontare il tasso di progressione annuale senza trattamento con quello durante il trattamento per valutare l’efficacia terapeutica.
- Gestione tramite curva percentile della lunghezza assiale: metodo che utilizza la curva percentile della lunghezza assiale per età, inclusi gli occhi emmetropi, come indicatore
Come strumenti di gestione possono essere utilizzati il software integrato nel biometro, il diario di gestione della miopia, le app per smartphone, ecc.
Casi che richiedono un rafforzamento del trattamento
Sezione intitolata “Casi che richiedono un rafforzamento del trattamento”Se la progressione della miopia non è sufficientemente controllata durante il trattamento, procedere secondo i seguenti passaggi1).
- Verifica della compliance all’instillazione: rivalutare l’aderenza e aiutare a stabilire un’abitudine regolare all’instillazione
- Rafforzamento delle indicazioni sullo stile di vita: aumentare le attività all’aperto (circa 2 ore al giorno) e limitare il tempo di lavoro da vicino
- Considerare il cambio o la combinazione di trattamenti: considerare la combinazione con l’ortocheratologia (RCT di Kinoshita 2020 ha confermato una significativa inibizione dell’allungamento assiale6)) o con lenti DIMS (Nucci 2023, Kaymak 2022 hanno confermato sicurezza ed efficacia12))
Si noti che ad aprile 2025, i trattamenti per il controllo della progressione miopica diversi dall’atropina a bassa concentrazione (ortocheratologia, lenti per occhiali per la gestione della miopia, ecc.) non sono approvati in Giappone, e prima della prescrizione è necessaria una spiegazione adeguata al paziente e ai genitori1).
4. Effetti collaterali e sicurezza
Sezione intitolata “4. Effetti collaterali e sicurezza”Principali effetti collaterali
Sezione intitolata “Principali effetti collaterali”I principali effetti collaterali delle gocce di atropina a bassa concentrazione sono legati alla dilatazione pupillare. L’instillazione prima di coricarsi può minimizzare l’impatto sulle attività diurne1).
- Fotofobia e visione offuscata da dilatazione: l’instillazione prima di coricarsi riduce la fotofobia diurna. Se necessario, utilizzare occhiali da sole, lenti fotocromatiche o occhiali filtranti
- Disturbo della visione da vicino per paralisi accomodativa: spesso si attenua dopo alcune settimane di instillazione continua
- Impatto sulla visione binoculare: se il disturbo accomodativo persiste, considerare la prescrizione di lenti progressive
- Congiuntivite allergica: compare nel 3-7% dei pazienti con formulazioni a bassa concentrazione, ma un tasso simile si osserva nel gruppo placebo, suggerendo che il conservante ne sia la causa5)
- Effetti collaterali sistemici: Nessun report significativo in numerosi RCT5)
Profilo degli effetti collaterali per concentrazione
Sezione intitolata “Profilo degli effetti collaterali per concentrazione”Con concentrazioni più elevate, gli effetti collaterali tendono ad aumentare, quindi la concentrazione va scelta bilanciando efficacia ed effetti collaterali.
| Concentrazione | Percentuale che ha richiesto occhiali fotocromatici (ATOM2)5) | Disturbo della visione da vicino |
|---|---|---|
| 0,01% | Circa 6% | Lieve |
| 0,1% | Circa 33% | Moderato |
| 0,5% | Circa 70% | Grave |
Rischi teorici
Sezione intitolata “Rischi teorici”L’aumento della quantità di luce che raggiunge la retina a causa della dilatazione pupillare è considerato un rischio teorico per la degenerazione maculare legata all’età (AMD), ma poiché la miopia stessa è un fattore protettivo per l’AMD, questo rischio potrebbe essere compensato 5). Attualmente non ci sono segnalazioni che questo rischio sia diventato un problema clinico.
Rimbalzo (rebound)
Sezione intitolata “Rimbalzo (rebound)”È stato riportato che l’interruzione del trattamento prima della stabilizzazione della progressione miopica può causare un’accelerazione della progressione (rimbalzo) 3).
- L’interruzione in giovane età comporta un rischio di rimbalzo particolarmente elevato (studio LAMP: accelerazione della progressione confermata dopo l’interruzione di un trattamento di 2 anni con 0,025%).
- Alcuni ritengono che il rimbalzo sia clinicamente meno problematico con concentrazioni pari o inferiori allo 0,025%.
- Dopo l’interruzione, continuare gli esami refrattivi e la misurazione della lunghezza assiale ogni 6 mesi e, in caso di progressione, valutare la ripresa del trattamento.
I principali effetti collaterali sono fotofobia e visione offuscata dovuti alla dilatazione pupillare e riduzione dell’acuità visiva da vicino dovuta alla paralisi dell’accomodazione. L’instillazione prima di coricarsi può ridurre significativamente gli effetti collaterali diurni. Lenti fotocromatiche o occhiali da sole possono essere utili in alcuni casi. Effetti collaterali sistemici non sono stati riportati in numerosi studi randomizzati controllati 5). I sintomi spesso diminuiscono dopo alcune settimane di trattamento continuativo 1).
5. Termine del trattamento e terapie combinate
Sezione intitolata “5. Termine del trattamento e terapie combinate”Durata del trattamento
Sezione intitolata “Durata del trattamento”Si raccomanda di continuare il trattamento fino a quando la progressione miopica non si stabilizza. In generale, la progressione miopica tende a stabilizzarsi nella tarda adolescenza, quindi è desiderabile continuare il trattamento almeno fino a quel periodo 1)3).
Procedura per la conclusione del trattamento
Sezione intitolata “Procedura per la conclusione del trattamento”- Valutare una riduzione graduale o l’interruzione dopo aver confermato la stabilizzazione della progressione miopica.
- Dopo l’interruzione, continuare gli esami refrattivi e la misurazione della lunghezza assiale ogni 6 mesi.
- Se si osserva nuovamente una progressione, considerare una ripresa precoce.
Terapia combinata
Sezione intitolata “Terapia combinata”Se l’atropina a bassa concentrazione da sola non è sufficientemente efficace, si può prendere in considerazione la combinazione con altri interventi di controllo della progressione miopica.
- Ortocheratologia (OK) + Atropina 0,01%: Uno studio randomizzato controllato (RCT) di 2 anni ha mostrato un significativo effetto di rallentamento dell’allungamento assiale (Kinoshita 2020)6). È la terapia combinata con la maggiore evidenza accumulata.
- Occhiali DIMS (MiYOSMART®) + Atropina: Sicurezza ed efficacia sono state confermate (Nucci 2023, Kaymak 2022)12).
- Incoraggiamento alle attività all’aperto: Si raccomanda la combinazione con almeno 2 ore al giorno di attività all’aperto. Anche da sola, questa misura riduce significativamente il rischio di sviluppare miopia4).
Si raccomanda di continuare il trattamento fino a quando la progressione miopica non si stabilizza, generalmente fino alla tarda adolescenza1). Poiché nello studio LAMP è stato osservato un rebound dopo la sospensione a 2 anni di somministrazione3), è opportuno evitare di interrompere di propria iniziativa prima della stabilizzazione. Dopo la sospensione, monitorare l’evoluzione con esami refrattivi e misurazioni della lunghezza assiale ogni 6 mesi; se si osserva una progressione, considerare la ripresa.
6. Fisiopatologia e meccanismo d’azione
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismo d’azione”Farmacologia di base dell’atropina
Sezione intitolata “Farmacologia di base dell’atropina”L’atropina è un antagonista non selettivo dei recettori muscarinici, legandosi a tutti i sottotipi da M1 a M5 10). In oftalmologia, la formulazione all’1% è stata tradizionalmente utilizzata come midriatico e cicloplegico.
Sono state proposte diverse ipotesi riguardo al bersaglio d’azione del principio attivo nell’inibizione della progressione miopica, e la ricerca è ancora in corso 10).
Meccanismo di inibizione dell’allungamento assiale
Sezione intitolata “Meccanismo di inibizione dell’allungamento assiale”Dopo il passaggio nell’occhio, l’atropina modula il rimodellamento sclerale attraverso i recettori muscarinici (principalmente M1 e M3) della retina e della sclera, inibendo l’allungamento assiale 10).
- Coinvolgimento nel rimodellamento sclerale: regola l’equilibrio produzione/degradazione del collagene dei fibroblasti sclerali, inibendo l’allungamento assiale
- Interazione con la via dopaminergica: l’influenza sul rilascio di dopamina retinica potrebbe contribuire in parte all’inibizione della progressione miopica
- Meccanismo dettagliato non chiarito: si ritiene che esista un meccanismo di inibizione dell’allungamento assiale indipendente dalla cicloplegia, ma il quadro completo non è chiaro
Significato delle basse concentrazioni
Sezione intitolata “Significato delle basse concentrazioni”Con atropina ad alta concentrazione (1%) si verificano marcata midriasi e cicloplegia, e nello studio ATOM1 è stato osservato un forte rebound dopo la sospensione. D’altra parte, a bassa concentrazione (0,01-0,05%), l’antagonismo parziale dei recettori consente di mantenere l’effetto inibitorio sull’allungamento assiale riducendo gli effetti collaterali e il rebound 2).
L’atropina a bassa concentrazione (0,01-0,05%) minimizza midriasi e cicloplegia, esercitando un effetto inibitorio sull’allungamento assiale paragonabile a quello delle formulazioni ad alta concentrazione.
Meccanismo globale della progressione miopica e ruolo dell’atropina
Sezione intitolata “Meccanismo globale della progressione miopica e ruolo dell’atropina”La progressione della miopia è un processo biologico in cui la lunghezza assiale è regolata da segnali ottici provenienti dalla retina.
- Defocus ipermetropico periferico: la sfocatura ipermetropica nella retina periferica è il segnale principale che allunga posteriormente il bulbo oculare
- Ipotesi dopaminergica: la luce intensa all’aperto stimola la secrezione di dopamina retinica, inibendo l’allungamento assiale
- Punto d’azione dell’atropina: interviene nelle vie di trasduzione del segnale sopra menzionate attraverso i recettori muscarinici, inibendo l’eccessivo allungamento della sclera
Nel quadro complessivo del controllo della progressione miopica, l’atropina funge da «frenata farmacologica dell’allungamento assiale dell’occhio» e svolge un ruolo complementare alla «correzione del defocus ottico» degli interventi ottici (ortocheratologia, lenti per occhiali per la gestione della miopia)4).
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”Ricerca della concentrazione ottimale
Sezione intitolata “Ricerca della concentrazione ottimale”L’equilibrio tra efficacia ed effetti collaterali delle concentrazioni 0,01%, 0,025% e 0,05% è oggetto di studio continuo. Lo studio LAMP ha mostrato che lo 0,05% è il più efficace3), ma la concentrazione ottimale può variare da paziente a paziente. La standardizzazione dei criteri di aumento del dosaggio in caso di efficacia insufficiente e dei protocolli di riduzione in caso di effetti collaterali rappresenta una sfida futura.
Dati di efficacia e sicurezza a lungo termine
Sezione intitolata “Dati di efficacia e sicurezza a lungo termine”Gli attuali RCT hanno un periodo di osservazione di circa 2-3 anni e i dati a lungo termine superiori a 5 anni sono limitati. Con l’approvazione nazionale in Giappone del collirio Rijusea® Mini, si prevede l’implementazione di studi di follow-up a lungo termine nei bambini giapponesi1).
Ottimizzazione della terapia combinata
Sezione intitolata “Ottimizzazione della terapia combinata”Sono in corso RCT su diverse combinazioni, come ortocheratologia + atropina6), lenti a contatto multifocali + atropina, occhiali DIMS + atropina12). La superiorità rispetto alla monoterapia e la sicurezza a lungo termine sono in fase di verifica.
Prospettive per un trattamento personalizzato
Sezione intitolata “Prospettive per un trattamento personalizzato”È in fase di studio la personalizzazione della scelta terapeutica in base alla velocità di progressione della miopia, all’età di insorgenza e al profilo dei fattori di rischio4). La costruzione di modelli predittivi della progressione miopica basati sull’IA consentirebbe di proporre a ciascun paziente la concentrazione e la combinazione terapeutica ottimali.
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- 低濃度アトロピン点眼液を用いた近視進行抑制治療の治療指針作成委員会. 低濃度アトロピン点眼液を用いた近視進行抑制治療の手引き. 日眼会誌. 2025;129(10):851-854.
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