La sindrome metabolica è una condizione di alterazioni metaboliche caratterizzata da obesità viscerale (obesità addominale) come base, a cui si associano iperglicemia, ipertensione e dislipidemia. Ogni singolo componente aumenta indipendentemente il rischio di malattie oculari, ma è stato confermato epidemiologicamente che la loro combinazione aumenta il rischio in modo sinergico 1).
Si stima che la prevalenza negli adulti sia di circa il 20-25% 2) e si sono accumulati studi epidemiologici che mostrano un’associazione con le malattie oculari. L’obesità viscerale e l’insulino-resistenza fungono da base patologica comune, ed è stato chiarito il loro coinvolgimento in diverse malattie oculari come la retinopatia diabetica, la degenerazione maculare legata all’età, l’occlusione della vena retinica, il glaucoma, la corioretinopatia sierosa centrale e l’occhio secco 1).
Il miglioramento dello stile di vita (terapia dietetica e terapia fisica) contribuisce anche al miglioramento della prognosi oculistica attraverso il miglioramento della sindrome metabolica. È importante che l’oculista comprenda la relazione tra le malattie metaboliche sistemiche e il rischio di malattie oculari e collabori con il medico internista.
Quando iperglicemia, ipertensione e dislipidemia si accumulano, il rischio di malattie oculari come retinopatia diabetica, degenerazione maculare legata all’età, occlusione della vena retinica, glaucoma, corioretinopatia sierosa centrale e occhio secco aumenta in modo sinergico 1). Ogni singolo componente aumenta il rischio di malattie oculari anche da solo, ma quando più fattori si sovrappongono, il rischio aumenta ulteriormente. Sottoporsi a visite oculistiche anche in fase asintomatica porta a una diagnosi precoce.
La diagnosi di sindrome metabolica viene effettuata considerando la circonferenza vita, indicatore dell’accumulo di grasso viscerale, come elemento essenziale e verificando la presenza di altre alterazioni metaboliche associate.
Secondo i criteri del Comitato per i criteri diagnostici della sindrome metabolica (2005), la definizione è la seguente3).
La dichiarazione congiunta della International Diabetes Federation (IDF) e dell’American Heart Association (AHA)/National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (Alberti 2009) stabilisce criteri metabolici comuni, con cutoff della circonferenza vita specifici per etnia4).
| Criteri diagnostici | Circonferenza vita | Pressione arteriosa | Glicemia | Lipidi |
|---|---|---|---|---|
| Criteri giapponesi (2005) | Uomini ≥ 85 cm, donne ≥ 90 cm3) | ≥ 130/85 mmHg3) | ≥ 110 mg/dL3) | TG ≥ 150 mg/dL3) |
| IDF/AHA congiunto (2009) | Cut-off per etnia (giapponesi: uomini ≥ 85 cm, donne ≥ 90 cm)4) | ≥ 130/85 mmHg4) | ≥ 100 mg/dL4) | TG ≥ 150 mg/dL4) |
La principale differenza tra i due criteri è il valore soglia della glicemia a digiuno (criteri giapponesi ≥ 110 mg/dL, criteri IDF/AHA ≥ 100 mg/dL). In ambito oftalmologico è opportuno conoscere i criteri utilizzati per la diagnosi del paziente.
I componenti della sindrome metabolica sono coinvolti in diverse malattie oculari attraverso meccanismi differenti.
Retinopatia diabetica (DR)
La complicanza oculare più diretta.
Insulino-resistenza → iperglicemia → microangiopatia retinica5). Lo UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ha dimostrato che una riduzione dell’1% dell’HbA1c diminuisce del 37% il rischio di complicanze microvascolari5). La prevalenza della DR aumenta all’aumentare del numero di componenti della sindrome metabolica.
Degenerazione maculare legata all'età (AMD)
Obesità e ipertensione sono i principali fattori di rischio.
L’obesità addominale (BMI ≥ 30) è associata a un OR di 1,3-2,0 per il rischio di AMD6), con particolare attenzione al legame con l’obesità viscerale. È stato dimostrato che ipertensione e dislipidemia accelerano la progressione dell’AMD7). Con tre o più componenti della sindrome metabolica, è stato riportato un OR di 1,76).
Occlusione della vena retinica (RVO)
Meccanismo: compressione vascolare dovuta ad arteriosclerosi.
L’arteriosclerosi causata da ipertensione e dislipidemia provoca la compressione venosa al livello del decussamento artero-venoso. In uno studio di coorte nazionale, il rischio di sviluppare RVO era aumentato nel gruppo con sindrome metabolica8).
Glaucoma
L’obesità e la resistenza all’insulina influenzano la pressione intraoculare.
Nell’associazione tra obesità e glaucoma ad angolo aperto (OAG), è stato dimostrato che per ogni aumento di 5 del BMI, la pressione intraoculare aumenta di 0,3-0,7 mmHg9). È stata proposta l’ipotesi che la resistenza all’insulina porti a un’aumentata attività del sistema nervoso simpatico, con conseguente aumento della produzione di umor acqueo9).
Corioretinopatia sierosa centrale (CSC)
Associazione con cortisolo e BMI.
L’ipertensione e l’esposizione agli steroidi sono state riportate come fattori di rischio per la CSC 10). Anche i cambiamenti endocrini legati allo stress e l’aumentata permeabilità dei vasi coroideali sono coinvolti nella patologia.
Occhio secco (MGD)
L’insulino-resistenza influisce sulla funzione della ghiandola lacrimale.
È stata dimostrata un’associazione tra sindrome metabolica e disfunzione delle ghiandole di Meibomio (MGD) 11), ed è stata riportata una correlazione epidemiologica tra dislipidemia e MGD. È stata anche suggerita la possibilità di una disfunzione della ghiandola lacrimale dovuta all’insulino-resistenza 11).
Le sei principali malattie oculari correlate sono: retinopatia diabetica, degenerazione maculare legata all’età (AMD), occlusione venosa retinica (RVO), glaucoma, corioretinopatia sierosa centrale (CSC) e occhio secco. Ciascun componente (iperglicemia, ipertensione, dislipidemia, obesità) aumenta indipendentemente il rischio di malattie oculari, e l’accumulo di più fattori aumenta il rischio in modo sinergico 1). In particolare, la retinopatia diabetica è la complicanza oculare più diretta della sindrome metabolica, e il controllo dell’HbA1c è direttamente correlato alla prognosi visiva 5).
Di seguito sono riassunti i dati epidemiologici che mostrano l’associazione tra sindrome metabolica e varie patologie oculari.
| Numero di componenti della MetS | Rischio di retinopatia diabetica | Rischio di AMD | Rischio di RVO |
|---|---|---|---|
| 0 componenti (gruppo di riferimento) | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 1-2 elementi | Tendenza in aumento5) | Tendenza in aumento6) | Tendenza in aumento8) |
| 3 o più elementi | Aumento significativo5) | OR 1.76) | HR in aumento8) |
Per quanto riguarda la relazione tra obesità e pressione intraoculare, un ampio studio epidemiologico giapponese (Mori 2000) ha confermato una correlazione positiva tra BMI e pressione intraoculare9), indicando che la riduzione dell’obesità è importante anche nella gestione della pressione intraoculare.
Il miglioramento dello stile di vita, incentrato sulla terapia dietetica e sull’esercizio fisico, costituisce la base della gestione complessiva della sindrome metabolica2).
I farmaci utilizzati per la gestione dei parametri metabolici influenzano anche la prognosi oftalmica 13).
È importante stabilire un sistema di collaborazione con la medicina interna parallelamente al trattamento standard per ciascuna complicanza oculare.
La perdita di peso, l’esercizio fisico e il controllo della glicemia, della pressione arteriosa e dei lipidi possono ridurre il rischio di varie malattie oculari. In particolare, per la retinopatia diabetica, una riduzione dell’1% dell’HbA1c diminuisce il rischio di progressione del 37%5). L’esercizio fisico è stato associato a una riduzione della pressione intraoculare, ma l’entità dell’effetto varia tra gli studi12). Il fenofibrato ha evidenza di inibire la progressione della DR e ridurre la necessità di fotocoagulazione14).
Di seguito sono illustrati i principali meccanismi attraverso cui la sindrome metabolica aumenta il rischio di malattie oculari.
L’insulino-resistenza è la base fisiopatologica comune della sindrome metabolica 1). L’iperinsulinemia provoca un’aumentata attività del sistema nervoso simpatico, che a sua volta porta a una maggiore produzione di VEGF e a un aumento della produzione di umore acqueo. Ciò rappresenta un fattore di rischio sia per la retinopatia diabetica che per il glaucoma 1).
Il tessuto adiposo viscerale secerne citochine infiammatorie come TNF-α, IL-6 e MCP-1 1). L’infiammazione cronica sistemica causa disfunzione endoteliale vascolare, portando a un’aumentata permeabilità dei vasi retinici e coroideali. L’infiammazione cronica è anche coinvolta nella transizione alla forma essudativa della degenerazione maculare legata all’età (AMD).
La combinazione di iperglicemia e dislipidemia aumenta la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) 7). I ROS danneggiano le cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) e contribuiscono all’insorgenza e alla progressione dell’AMD. L’attivazione della via dei polioli e l’accumulo di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) amplificano ulteriormente lo stress ossidativo 5).
L’accumulo di grasso viscerale porta a un aumento della leptina e a una diminuzione dell’adiponectina 15). Queste anomalie delle adipochine possono contribuire al rischio di malattie oculari attraverso l’infiammazione, la funzione vascolare e il metabolismo retinico 15).
Quando lo stato di iperglicemia persiste, gli AGE si accumulano nella parete dei vasi retinici 5). Ciò provoca alterazioni strutturali della membrana basale e aumento della permeabilità vascolare, portando alla formazione di microaneurismi e all’induzione di edema retinico.
Nella CSC, i cambiamenti endocrini legati allo stress, l’esposizione a steroidi e l’aumento della permeabilità vascolare coroidale sono coinvolti nella patogenesi 10). È necessario verificare fattori sistemici come l’ipertensione e intervenire sui fattori modificabili.
La ricerca sull’analisi delle immagini del fondo oculare basata sull’intelligenza artificiale per rilevare la presenza di sindrome metabolica dalle fotografie del fondo oculare è in corso 1). È stata dimostrata una correlazione tra l’analisi morfologica dei vasi retinici (diametro vascolare, analisi frattale, ecc.) e i parametri metabolici, e si sta prestando attenzione al potenziale della fotografia del fondo oculare come strumento di screening per il rischio metabolico sistemico.
Con la diffusione degli agonisti del recettore GLP-1 (come semaglutide) e degli inibitori SGLT2 (come empagliflozin), si stanno accumulando studi sulla sicurezza oftalmica e sugli effetti protettivi 13). Per semaglutide, alcuni studi hanno riportato un’associazione con il peggioramento precoce, rendendo importante il monitoraggio oftalmico nei pazienti con precedente DR. Per gli inibitori SGLT2, al momento le evidenze chiare di un aumento del rischio oftalmico sono limitate 13).
Le adipochine come l’adiponectina sono oggetto di studio per la loro associazione con malattie vascolari retiniche, AMD e glaucoma 15). Attualmente sono in fase esplorativa come bersagli terapeutici e necessitano di ulteriori validazioni per l’applicazione clinica.
Si stanno accumulando studi sulle variazioni del rischio di malattie oculari associate alla perdita di peso e al miglioramento dell’insulino-resistenza. Per collegare l’intervento motorio e il controllo del peso agli esiti oftalmici, sono necessari studi su larga scala futuri per stabilire evidenze 12).
Sta emergendo che la composizione del microbiota intestinale influenza l’insulino-resistenza e l’infiammazione cronica. Il ruolo del microbiota intestinale nell’associazione tra sindrome metabolica e malattie oculari è ancora in fase iniziale di ricerca, e si attendono ulteriori conoscenze future.
È in fase di studio la stratificazione del rischio delle malattie oculari correlate alla sindrome metabolica basata su polimorfismi genetici. L’interazione tra geni associati alla AMD (CFH, ARMS2, ecc.) e obesità/disordini metabolici è al centro dell’attenzione. L’obiettivo futuro è la personalizzazione degli interventi preventivi e della frequenza degli screening, tenendo conto del background genetico.
