Sindrome di Raeder (sindrome paratrigeminale di Raeder)

Punti chiave in un colpo d’occhio

La sindrome di Raeder è una rara condizione caratterizzata da sindrome di Horner postsinaptica unilaterale e sintomi trigeminali ipsilaterali.
La sudorazione facciale è spesso preservata, indicando che la lesione è distale alla biforcazione carotidea.
La risonanza magnetica (MRI/MRA) è essenziale per escludere gravi patologie sottostanti come dissezione dell’arteria carotide interna, aneurisma o tumori della fossa cranica media.
La sindrome di Horner viene confermata con un test farmacologico (test di instillazione di apraclonidina) e la causa viene approfondita con esami di imaging.
Il gruppo I (con coinvolgimento parasellare) ha una prognosi dipendente dalla malattia di base, mentre il gruppo II (senza coinvolgimento) spesso si risolve spontaneamente in poche settimane o mesi.
Il trattamento prioritario è quello della malattia di base; per i casi idiopatici si ricorre principalmente a terapie sintomatiche.

1. Cos’è la sindrome di Raeder?

La sindrome paratrigeminale di Raeder (Raeder paratrigeminal syndrome; RPS) è una rara malattia neurologica caratterizzata da paralisi simpatica oculare unilaterale (sindrome di Horner) associata ad anomalie sensoriali e motorie omolaterali nella distribuzione del trigemino. Viene spesso descritta come una sindrome di Horner postgangliare incompleta dolorosa. È definita come una condizione che presenta “nevralgia del trigemino e sindrome di Horner postgangliare”, con il danno vicino al ganglio trigeminale come nucleo della patologia.

Ha un forte aspetto di diagnosi di esclusione, poiché lesioni della fossa cranica media, del seno cavernoso o la dissezione dell’arteria carotide interna possono imitare la RPS, rendendo indispensabili gli esami di neuroimaging.

Storia e classificazione dei sottotipi

Nel 1924, l’oculista norvegese Johan Georg Raeder riportò 5 casi di paralisi simpatica oculare unilaterale con sintomi trigeminali omolaterali. In 4 dei 5 casi non vi era anidrosi né coinvolgimento di altri nervi cranici, localizzando la lesione nella fossa cranica media e coniando il termine “nevralgia paratrigeminale”.

Dopo la classificazione in sottotipi (Gruppo I e II) di Boniuk e Schlesinger nel 1962, Grimson e Thompson (1980) hanno modificato la classificazione nei seguenti tre sottotipi (Goadsby 2002, Mokri 1982).

Di seguito è riportata una panoramica dei tre sottotipi attualmente ampiamente utilizzati.

Sottotipo	Caratteristiche	Prognosi
Gruppo I	Coinvolgimento parasellare (con altri deficit dei nervi cranici)	Dipende dalla malattia di base
Gruppo II	Nessun coinvolgimento (cefalea a grappolo + paralisi simpatica oculare isolata)	Buona, autolimitante
Gruppo III	Omero postgangliare doloroso con coinvolgimento di V1	Dipende dalla malattia di base

Oggi, tutti i sottotipi dovrebbero essere considerati diagnosi di esclusione che soddisfano i criteri IHS. Mokri sostiene che solo il gruppo I dovrebbe essere considerato vera sindrome di Raeder, e molti casi riportati sono stati identificati come cefalea vascolare (emicrania, ecc.).

Epidemiologia

L’incidenza esatta è sconosciuta; è una malattia rara. Si verifica più spesso negli uomini di mezza età.

Q Cosa differenzia il gruppo I dal gruppo II nella sindrome di Raeder?

Il gruppo I coinvolge altri nervi cranici parasellari e richiede la ricerca di una malattia di base (tumore, patologia vascolare, ecc.). Il gruppo II non coinvolge altri nervi cranici e ha una prognosi favorevole; di solito i sintomi scompaiono spontaneamente in poche settimane o mesi. Entrambi sono diagnosi di esclusione, che presuppongono l’esclusione di una malattia di base tramite imaging.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Cefalea/dolore facciale unilaterale: spesso localizzato nella regione periorbitale o retroorbitale ipsilaterale, può essere limitato a V1 o estendersi a V2 (guancia/denti).
Caratteristiche del dolore: dolore lancinante intenso che si irradia al viso, assumendo un aspetto simile alla nevralgia del trigemino.
Dolore persistente: tipicamente dura da ore a settimane o mesi. Può anche presentarsi con pattern di attacchi simili alla cefalea a grappolo.
Ptosi e miosi: accompagnati da ptosi e miosi omolaterali, con restringimento della rima palpebrale.
Diplopia e ipoacusia: possono manifestarsi quando sono coinvolti altri nervi cranici.

Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico durante l’esame)

Segni della sindrome di Horner

Miosi (anisocoria): evidente in ambienti bui. Associata a ritardo nella dilatazione pupillare.
Ptosi palpebrale: lieve ptosi omolaterale e sollevamento della palpebra inferiore (ptosi inversa). Causa restringimento della rima palpebrale.
Riflesso pupillare alla luce conservato: poiché la lesione interessa il muscolo dilatatore della pupilla, il riflesso alla luce è preservato nonostante la miosi.
Apparent enoftalmo e ipotonia oculare: si può osservare una lieve riduzione della pressione intraoculare o un apparente infossamento del bulbo.
Iperemia congiuntivale e lacrimazione: presenti in alcuni casi.

Segni di neuropatia trigeminale

Ipoestesia facciale: differenza destra-sinistra della sensibilità tattile e termo-dolorifica nei territori di V1 e V2.
Riflesso corneale ridotto: dovuto a lesione del V1 (ramo oftalmico).
Allodinia: stato di ipersensibilità in cui stimoli lievi provocano dolore.
Debolezza dei muscoli masticatori: si verifica quando il ramo motorio del trigemino è danneggiato.

Reperti caratteristici riguardanti la sudorazione

Conservazione della sudorazione facciale: l’assenza di anidrosi è un reperto caratteristico della RPS. Le fibre simpatiche responsabili della sudorazione facciale decorrono lungo l’arteria carotide esterna, quindi in una lesione postgangliare lungo l’arteria carotide interna la sudorazione è preservata. Se si osserva una riduzione della sudorazione in una lesione postgangliare, questa è limitata alla fronte mediale e alla punta del naso (Santos 2016).

Q Perché nella sindrome di Horner non c'è alterazione della sudorazione?

Le fibre simpatiche coinvolte nella sudorazione facciale, dopo aver superato la biforcazione carotidea, decorrono lungo l’arteria carotide esterna. Nella RPS, poiché la lesione è distale alla biforcazione carotidea (postgangliare), le fibre sudoripare che si sono separate verso il lato della carotide esterna non vengono danneggiate e la sudorazione facciale è preservata. La conservazione della sudorazione è un reperto utile per la diagnosi topografica della sede della lesione.

3. Cause e fattori di rischio

Le cause della RPS sono varie. Molti casi sono idiopatici, ma poiché può essere associata a gravi patologie di base, è necessaria una valutazione sistematica.

Anomalie dell’arteria carotide interna (priorità di valutazione)

Dissezione dell’arteria carotide interna: la paralisi oculosimpatica accompagnata da emicrania unilaterale è riconosciuta come sintomo di dissezione idiopatica dell’arteria carotide interna; poiché comporta il rischio di sequele ischemiche neurologiche acute, è importante una diagnosi precoce (Lyrer 2014).
Aneurisma dell’arteria carotide interna: elemento che richiede una valutazione approfondita. Gli aneurismi dissecanti necessitano di un intervento urgente.
Altro: occlusione dell’arteria carotide interna, infiammazione, displasia fibromuscolare, anomalie congenite, alterazioni traumatiche.

Lesioni neoplastiche

Tumori della fossa cranica media e tumori nasofaringei: coinvolgimento diretto del ganglio di Gasser, infiltrazione locale, metastasi, linfoma.

Lesioni infiammatorie e infettive

Ascesso dentale e sinusite cronica: per diffusione alla regione peritrigeminale (Pritchett 2015).

Traumi e cause iatrogene

Frattura della base cranica, danno iatrogeno al ganglio di Gasser, ferita da arma da fuoco.
Sono riportati casi dopo embolizzazione di aneurisma gigante dell’arteria carotide interna nel seno cavernoso (compressione simpatica da posizionamento di palloncino).

Malattie correlate

Cefalea a grappolo, sindrome SUNCT, herpes zoster oftalmico, emicrania continua, sindrome di Tolosa-Hunt, vasculite, ipertensione, trauma cranico, emicrania, malattia di Lyme.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici IHS

Per la diagnosi di RPS è necessario soddisfare tutti i seguenti 4 criteri.

Cefalea persistente e unilaterale (che soddisfa il criterio C)
Evidenza di imaging di una patologia di base della fossa cranica media o dell’arteria carotide omolaterale
Evidenza di causalità (relazione temporale + localizzazione nella distribuzione V1 del trigemino, peggioramento con i movimenti oculari)
Non spiegabile con altre diagnosi ICHD-3

Test farmacologici

Viene utilizzato per confermare la sindrome di Horner e stimare la sede della lesione. Di seguito sono riportati i principali test.

Farmaco test	Meccanismo	Interpretazione
Apraclonidina 1%	Ipersensibilità da denervazione → aumento recettori α1 → midriasi lato affetto	30-60 minuti dopo l’instillazione, inversione dell’anisocoria (sensibilità 88-100%)
Cocaina 10%	Inibizione della ricaptazione della noradrenalina	Occhio normale: midriasi; occhio affetto: nessuna midriasi
Idrossiamfetamina 1%	Rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose postgangliari	Nei disturbi postgangliari la pupilla affetta non si dilata

L’apraclonidina (Iopidina®) non è coperta da assicurazione. La cocaina è difficile da ottenere in quanto sostanza stupefacente, e si può sostituire con fenilefrina cloridrato 1% (Neosynephrine®) diluita 5 volte. Molti esperti raccomandano di abolire i test farmacologici e di procedere direttamente all’imaging dell’intero asse simpatico oculare basato sulla diagnosi clinica. I test con colliri richiedono attenzione in caso di angolo stretto.

Esami di imaging

MRI/MRA: testa + collo fino a T2. Scopo: escludere lesioni compressive e vascolari (dissezione dell’arteria carotide interna, aneurisma, ecc.). Acquisire sezioni coronale e assiale; il contrasto con gadolinio è utile per differenziare malattie infiammatorie e tumorali.
TC/CTA: verificare la presenza di distruzione ossea dell’orbita, del seno cavernoso e della base cranica, nonché patologie dei seni paranasali. La CTA è utile per differenziare lesioni vascolari come aneurismi.
Esame di imaging toracico: eseguito prioritariamente per escludere cancro polmonare e tumori mediastinici.
Esami del sangue: emocromo, VES, PCR, anticorpi antinucleo, ANCA, ACE, β-D-glucano, ecc. Utilizzati per la diagnosi differenziale di infezioni e malattie autoimmuni.

Diagnosi differenziale

Sindrome di Tolosa-Hunt: oftalmoplegia dolorosa dovuta a lesione del seno cavernoso. Si differenzia per la rapida risposta (entro 1-2 giorni) ai corticosteroidi, con marcato miglioramento del dolore.
Sindrome del seno cavernoso: coinvolgimento variabile dei nervi oculomotore, trocleare, abducente e trigemino, con diplopia, esoftalmo e chemosi.
Cefalea a grappolo, emicrania, SUNCT, emicrania parossistica cronica: si differenziano per natura, durata e periodicità del dolore.
Arterite a cellule giganti (GCA): in caso di nuova insorgenza di sindrome di Horner in anziani, considerare la possibilità di arterite a cellule giganti.

Q Come si esegue il test di instillazione di apraclonidina?

Instillare apraclonidina all’1% (o 0,5%) in entrambi gli occhi e dopo 30-60 minuti valutare la variazione del diametro pupillare. Se è presente ipersensibilità da denervazione del sistema simpatico oculare, i recettori α1 del lato affetto aumentano, causando midriasi e inversione dell’anisocoria. La sensibilità è dell’88-100%, ma non è coperta dall’assicurazione sanitaria; prima dell’instillazione è necessario verificare che non vi sia un angolo stretto.

5. Trattamento standard

Il trattamento dipende interamente dalla malattia di base. Il trattamento della malattia primaria è la priorità assoluta.

Nel caso di dissezione dell’arteria carotide interna

È necessaria una gestione di emergenza per prevenire eventi embolici e la progressione della dissezione.
Terapia antipiastrinica: opzione comune.
Terapia anticoagulante: scelta in alcuni casi.
Intervento chirurgico: raramente indicato in caso di ischemia refrattaria o caratteristiche ad alto rischio.

In assenza di causa intracranica (terapia sintomatica)

FANS, aspirina, composti di codeina: utili per il controllo del dolore alla testa e al viso.
Ergotamina, steroidi, terapia intensiva con vitamine del gruppo B: segnalati casi di efficacia nella riduzione del dolore.

Gestione della ptosi palpebrale associata alla sindrome di Horner

Osservazione: in assenza di altri segni sistemici, è sufficiente l’osservazione.
Collirio Privina®: può essere efficace nella ptosi palpebrale periferica quando è acquisita ipersensibilità da denervazione (non coperto da assicurazione).
Reposizione dell’aponeurosi del muscolo elevatore della palpebra: efficace per ptosi palpebrale di circa 2 mm.

Prognosi

Dipende dalla malattia di base. Nel gruppo I la prognosi varia a seconda della malattia di base. Nel gruppo II la prognosi è molto buona e i sintomi di solito scompaiono in poche settimane o mesi. In un caso riportato (uomo di 50 anni) in cui si è sviluppata cefalea unilaterale persistente 10 mesi dopo l’esordio, l’indometacina è stata efficace.

Q La sindrome di Raeder idiopatica richiede trattamento?

Se non viene identificata una causa intracranica, il trattamento è principalmente sintomatico. Si gestisce il dolore con FANS o aspirina e si osserva l’evoluzione. I casi corrispondenti al gruppo II di solito si risolvono spontaneamente in poche settimane o mesi. Tuttavia, è fondamentale aver escluso con certezza mediante imaging patologie gravi come la dissezione dell’arteria carotide interna o tumori.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza

Anatomia della via simpatica oculare

La via efferente simpatica oculare è composta da tre neuroni.

Primo neurone (centrale): dall’ipotalamo posterolaterale discende al centro ciliospinale di Budge (C8-T2).
Secondo neurone (pre-gangliare): dalla colonna laterale del midollo spinale → apice polmonare, tronco simpatico → ganglio simpatico cervicale superiore (SCG).
Terzo neurone (post-gangliare): origina dal SCG, decorre lungo l’arteria carotide interna, entra nel cranio e prosegue nel seno cavernoso. All’interno del seno cavernoso si separa dall’arteria carotide interna, decorre brevemente insieme al nervo abducente (CN VI), poi si unisce al ramo V1 del trigemino ed entra nell’orbita attraverso la fessura orbitaria superiore. Innerva infine il muscolo di Müller (palpebra superiore), il muscolo tarsale simpatico della palpebra inferiore e il muscolo dilatatore dell’iride.

Motivo dell’assenza di disturbi della sudorazione

Le fibre simpatiche responsabili della sudorazione facciale si separano dal tronco principale dopo la biforcazione carotidea e decorrono lungo l’arteria carotide esterna. Nella sindrome di Raeder (RPS), poiché la lesione si trova nell’area post-gangliare lungo l’arteria carotide interna, le fibre sudoripare dell’arteria carotide esterna non vengono danneggiate e la sudorazione facciale è preservata. La conservazione della sudorazione è un segno che la lesione è distale alla biforcazione carotidea. Se si osserva una riduzione della sudorazione in una lesione post-gangliare, questa è limitata alla fronte mediale e alla punta del naso.

Meccanismo del dolore

Anche quando le fibre del nervo trigemino dal ramo oftalmico (V1) e le fibre parasimpatiche del nervo oculomotore (CN III) non sono danneggiate, il dolore può manifestarsi senza disturbi sensoriali.
È stata proposta un’ipotesi di generazione del dolore attraverso sinapsi tra il ganglio pterigopalatino e il plesso carotideo esterno.
Il dolore periorbitale nella dissezione carotidea potrebbe essere un dolore riferito derivante da fibre afferenti viscerali generali.

Relazione anatomica con il seno cavernoso

All’interno del seno cavernoso, il nervo abducente (CN VI) è vicino all’arteria carotide interna, al nervo simpatico oculare, al nervo oculomotore (CN III), al nervo trocleare (CN IV) e al ramo V1 del nervo trigemino. Gli aneurismi carotidei e le lesioni infiammatorie del seno cavernoso possono essere associati alla sindrome di Horner (Adult Strabismus PPP).

8. Riferimenti bibliografici

Goadsby PJ. Raeder’s syndrome: paratrigeminal paralysis of the oculopupillary sympathetic system. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(3):297-299. doi:10.1136/jnnp.72.3.297. PMID: 11861683.
Mokri B. Raeder’s paratrigeminal syndrome. Original concept and subsequent deviations. Arch Neurol. 1982;39(7):395-399. doi:10.1001/archneur.1982.00510190013004. PMID: 7103769.
Santos M, Burton K, McGillen B. Raeder’s paratrigeminal syndrome: headache and Horner’s lacking anhidrosis. J Gen Intern Med. 2016;31(9):1102-1103. doi:10.1007/s11606-016-3642-1. PMID: 26902244.
Lyrer PA, Brandt T, Metso TM, et al. Clinical import of Horner syndrome in internal carotid and vertebral artery dissection. Neurology. 2014;82(18):1653-1659. doi:10.1212/WNL.0000000000000381. PMID: 24727317.
Pritchett CV, Zacharek MA. Raeder syndrome: paratrigeminal oculosympathetic syndrome presenting as a manifestation of chronic sinusitis. Ear Nose Throat J. 2015;94(12):E22-E25. PMID: 26670762.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern.