سندرم ملکرسون-روزنتال (Melkersson-Rosenthal Syndrome; MRS) یک بیماری عصبی-پوستی گرانولوماتوز مزمن غیرکازئوزی است. با ادم دهان و صورت تظاهر میکند و در بیوپسی التهاب گرانولوماتوز دیده میشود. این بیماری در گروه «گرانولوماتوز دهانی-صورتی» (orofacial granulomatosis) قرار میگیرد.
شرح تاریخی این بیماری به شرح زیر است. در سال 1928، ارنست ملکرزون برای اولین بار وجود فلج عصب صورت عودکننده و ادم را به طور دقیق گزارش کرد. در سال 1931، کورت روزنتال زبان شیاردار (lingua plicata) را اضافه کرد و در سال 1949، لوشه برای اولین بار از نام «سندرم ملکرزون-روزنتال» استفاده کرد 3).
از نظر اپیدمیولوژیک، تخمین زده میشود که در 0.08٪ از جمعیت عمومی رخ میدهد 2). بیشتر در دهه 20 تا 30 سالگی دیده میشود و میانگین سن شروع 39 سال (محدوده: 8 تا 79 سال) است. به نظر میرسد در زنان شایعتر است (حدود 3 برابر).
سه علامت کلاسیک عبارتند از:
هر سه علامت با هم تنها در ۸ تا ۲۵٪ موارد دیده میشود. بیشتر موارد تنها یک یا دو علامت دارند و نوع تکعلامتی گاهی به عنوان کیلئیت گرانولوماتوز (کیلئیت میشر) توصیف میشود1).
برخی محققان احتمال میدهند که این بیماری یکی از تظاهرات سارکوئیدوز یا بیماری کرون باشد و اینکه آیا یک بیماری مستقل است یا خیر، همچنان نامشخص باقی مانده است.
سهگانه کلاسیک تنها در ۸ تا ۲۵٪ موارد به طور کامل دیده میشود. تشخیص حتی با وجود یک یا دو علامت در شرح حال و معاینه فیزیکی یا در صورت مشاهده کیلیت گرانولوماتوز در بیوپسی امکانپذیر است. تشخیص قطعی نادر است و پیگیری طولانیمدت لازم است.
علائمی که بیمار احساس میکند متنوع هستند.
هر یک از عناصر سهگانه از نظر فراوانی بروز و ویژگیها تفاوت قابل توجهی دارند.
ادم صورت و دهان
فراوانی بروز: در ۸۰ تا ۱۰۰٪ موارد، شایعترین علامت.
ویژگیهای معمول: یکطرفه، بدون درد، بدون فرورفتگی. شایع در لب بالا.
سیر: در ابتدا گذرا و متناوب، اما ممکن است بعداً پایدار شود. احتمال ایجاد فیبروز بافتی وجود دارد.
تشخیص افتراقی: مشابه آنژیوادم است، اما MRS پایدارتر و به آنتیهیستامینها مقاوم است. سطح کمپلمان طبیعی است.
فلج عصب صورت
فراوانی بروز: ۴۷ تا ۶۰٪ موارد (حداکثر ۹۰٪). یکطرفه یا دوطرفه.
سیر: حمله اول اغلب بهبود مییابد، اما با عود، مدت آن طولانیتر شده و ممکن است دائمی شود. میزان عود ۳ تا ۱۱٪ است.
رابطه با ادم: ممکن است چند سال قبل یا بعد از ادم اوروفاسیال ظاهر شود. در ۱۳ تا ۵۰٪ از مبتلایان، ادم و فلج عصب صورت با هم رخ میدهند.
اپیدمیولوژی: بروز فلج عصب صورت مرتبط با MRS ۰.۳۶ مورد در هر ۱۰۰,۰۰۰ نفر در سال است5).
زبان شیاردار
فراوانی: ۳۰ تا ۳۵٪ موارد.
ویژگیها: شیاری به عمق حدود ۲ میلیمتر و طول حدود ۱۵ میلیمتر. ممکن است مادرزادی باشد.
اهمیت تشخیصی: از آنجایی که در ۵٪ از جمعیت طبیعی نیز دیده میشود، به تنهایی مبنای تشخیصی نیست.
به عنوان یافته چشمی، نوع تکعلامتی MRS که فقط با ادم پلک ظاهر میشود نیز گزارش شده است3). سایر یافتههای همراه چشمی شامل نوریت رتروبولبار، کدورت قرنیه، کراتوکونژونکتیویت خشک و شلی پلک (blepharochalasis) میباشد3). عوارض سیستمیک مانند دیورتیکولیت و یوئیت گزارش شده است و ارتباط با بیماری کرون و سارکوئیدوز مطرح میباشد.
فلج بل بدون ادم دهانی-صورتی است. در مقابل، در سندرم ملکرسون-روزنتال، ادم دهانی-صورتی در ۸۰ تا ۱۰۰٪ موارد دیده میشود. اگر فلج عصب صورت عودکننده با ادم دهانی-صورتی همراه باشد، باید به سندرم ملکرسون-روزنتال مشکوک شد.
علت بیماری ناشناخته است. عوامل زیر ممکن است در ایجاد آن نقش داشته باشند، اما ارتباط قویای برای توضیح علت سندرم ملکرسون-روزنتال یافت نشده است.
عوامل محرک و خطر به شرح زیر طبقهبندی میشوند.
| طبقهبندی | عوامل اصلی |
|---|---|
| عوامل ژنتیکی | وراثت اتوزومال غالب (9p11)، جهش ژن FATP1/SLC27A1 |
| عفونت و ایمنی | EBV، VZV، CMV، HSV، COVID-19، پاسخ ایمنی سلولی نوع Th1 |
| آلرژنها | افزودنیهای غذایی، گلوتن، طلا، جیوه، کبالت، آمالگام دندانی |
| داروها | مهارکنندههای ACE، آنتاگونیستهای کلسیم |
| سایر | استرس، تغییرات هورمونی، حساسیت به UV-B، آتوپی |
در مورد عوامل ژنتیکی، وراثت اتوزومال غالب با ژن مسئول روی بازوی کوتاه کروموزوم ۹ (9p11) گزارش شده است. جهش در ژن ATP1 (FATP1) در یک خانواده چینی گزارش شده و جهش هتروزیگوت SLC27A1 (FATP1) نیز گزارش شده اما تأیید نشده است3). در موارد گزارش شده MRS خانوادگی، زبان شیاردار در برادر، پسر، مادر و خواهر بیمار مشاهده شده است5).
در مورد عفونتها، عفونتهای ویروسی (EBV، VZV، CMV، HSV) میتوانند محرک باشند. یک مورد عود پس از ۴ سال به دنبال عفونت COVID-19 گزارش شده است و احتمال دخالت فعالسازی ماستسلها در التهاب ناشی از COVID-19 و پاتولوژی MRS مطرح شده است2).
از نظر ایمونولوژیک، نقش پاسخ ایمنی سلولی نوع Th1 مطرح است1). آلرژنها شامل غذاهای حاوی گلوتن، شکلات، دارچین، افزودنیهای غذایی (مونوسدیم گلوتامات)، خمیردندان، فلزات (طلا، جیوه، کبالت، روی) و آمالگام دندانی میباشند1).
همپوشانی با بیماری کرون و سارکوئیدوز به عنوان بیماریهای مرتبط مورد بحث است. در تشخیص سارکوئیدوز، MRS به عنوان یکی از «سایر بیماریهای گرانولوماتوز پوستی» که باید رد شوند، ذکر شده و تمایز بین این دو ضروری است.
در MRS، وراثت اتوزومال غالب مطرح است و مواردی از زبان شیاردار و فلج عصب صورت در خانوادهها گزارش شده است5). با این حال، تنوع بالینی و ژنتیکی بیماری زیاد است و علت ژنتیکی قطعی نشده است3).
تشخیص بالینی بر اساس تاریخچه پزشکی و معاینه فیزیکی اساس کار است. اگر دو یا بیشتر از سه علامت اصلی وجود داشته باشد یا بیوپسی کیلئیت گرانولوماتوز را تأیید کند، برای تشخیص کافی است5). تشخیص قطعی نادر است و پیگیری طولانیمدت ضروری است.
اگرچه برای تشخیص قطعی ضروری نیست، اما مفید است. یافتههای بافتی مشخصه به شرح زیر است:
برای رد عفونت، رنگآمیزی چسبندگی قدامی عنبیه اطراف، رنگآمیزی Ziehl-Neelsen و رنگآمیزی نقره Grocott انجام میشود1)4).
برای تشخیص افتراقی، آزمایشهای زیر انجام میشود.
در صورت شک به سارکوئیدوز از طریق یافتههای چشمی، باید آزمایش خون (ACE سرم، گیرنده محلول IL-2 سرم) و رادیوگرافی قفسه سینه انجام شود و در صورت لزوم به متخصص ریه یا پوست ارجاع داده شود.
MRS تشخیصهای افتراقی زیادی دارد و ممکن است به دلیل همپوشانی علائم بالینی با بیماریهای شایعتر نادیده گرفته شود.
| بیماریهای افتراقی | نکات افتراقی |
|---|---|
| ادم آنژیونوروتیک | MRS پایدارتر، مقاوم به آنتیهیستامین، سطح کمپلمان طبیعی |
| سارکوئیدوز | تمایز با لنفادنوپاتی ناف ریه، افزایش ACE و sIL-2R |
| بیماری کرون | وجود علائم گوارشی، خون مخفی در مدفوع، کولونوسکوپی4) |
| فلج بل | بدون ادم دهانی-صورتی |
| تشخیص افتراقی ادم پلک | تومور، شبهتومور، بیماریهای لنفوپرولیفراتیو، افتالموپاتی تیروئید3) |
سایر بیماریهای افتراقی شامل کمکاری تیروئید، سندرم ورید اجوف فوقانی، لنفانژیوم، اریسیپلاس و لنفوم است. تشخیص ممکن است نیاز به همکاری چندتخصصی از جمله چشمپزشکی، پوست، ایمونولوژی و گوارش داشته باشد.
درمان قطعی وجود ندارد و عود اجتنابناپذیر است. بهبودی خودبهخودی نیز گزارش شده است، اما در صورت عدم درمان، دورههای علائم ممکن است مکررتر و طولانیتر شوند. روش درمانی استاندارد هنوز تعیین نشده است و رویکرد گامبهگام زیر گزارش شده است.
خط اول درمان
تزریق استروئید داخل ضایعه: تریامسینولون استوناید ۱۰ تا ۴۰ میلیگرم/میلیلیتر. اثربخشی مشابه با تجویز سیستمیک نشان داده شده است1)3).
استروئید خوراکی: پردنیزون (۱ میلیگرم/کیلوگرم/روز، به مدت ۱۰ روز و سپس کاهش تدریجی). میزان بهبودی بالا است اما عود میکند5).
NSAIDs و آنتیهیستامینها: به عنوان درمان اولیه استفاده میشوند.
خط دوم به بعد
آنتیبیوتیکها: مینوسایکلین ۱۰۰ میلیگرم در روز (در ترکیب با استروئیدها مؤثر است)1)2). درمان پالسی آزیترومایسین (۵۰۰ میلیگرم در روز به مدت ۳ روز در هفته) نیز امتحان شده است.
داروهای سرکوبکننده ایمنی و بیولوژیک: کلوفازیمین، متوترکسات، داپسون، سولفاسالازین. اینفلیکسیماب (بر اساس شباهت با بیماری کرون)1).
پماد تاکرولیموس ۰٫۰۳٪: برای ادم پلک در موارد مقاوم به استروئید مؤثر است3).
داروهای ضد ویروس (آسیکلوویر ۴۰۰ میلیگرم هر ۴ ساعت) ممکن است همراه با استروئیدها برای فلج عصب صورت استفاده شوند5).
برای فلج عصب صورت مقاوم به درمان محافظهکارانه، جراحی رفع فشار عصب صورت یک گزینه مؤثر است. موارد بهبود چشمگیر از فلج شدید (درجه VI House-Brackmann) به درجه II گزارش شده است5) و اثر پیشگیری از عود در آینده نیز مطرح شده است. اگرچه کارآزمایی مقایسهای با درمان محافظهکارانه انجام نشده است، اما در فلج پایدار درجه IV یا بالاتر، جراحی باید در نظر گرفته شود.
پاتوفیزیولوژی پایه MRS التهاب گرانولوماتوز مزمن است که عمدتاً با گرانولومهای اپیتلیوئیدی غیرکازئوزی مشخص میشود. از نظر بافتشناسی، سلولهای غولپیکر لانگرهانس چند هستهای، ارتشاح التهابی مونونوکلئر دور عروقی، لنف ادم و فیبروز دیده میشود.
مکانیسمهای ایمونولوژیک نشاندهنده دخالت پاسخ ایمنی سلولی نوع Th1 است 1). تصور میشود فعالسازی ماستسلها باعث آزادسازی سیتوکینها (IL-1، IL-6) و ایجاد التهاب گرانولوماتوز موضعی و ادم میشود 2).
مکانیسم فلج عصب صورت، فشار بر بافت عصبی ناشی از نفوذ گرانولوماتوز و ادم است. با هر بار عود، آسیب پیشرونده به عصب وارد میشود و در نتیجه مدت زمان فلج افزایش مییابد 5).
از نظر پایه ژنتیکی، ناحیه 9p11 و جهش در ژن FATP1 (SLC27A1) مطرح شده است، اما به دلیل تنوع بالینی و ژنتیکی زیاد بیماری، نتیجه قطعی حاصل نشده است 3).
بحث شده است که سندرم ملکرسون-روزنتال، کیلیت گرانولوماتوز، سارکوئیدوز و بیماری کرون ممکن است یک طیف پیوسته را تشکیل دهند 1). همه این بیماریها با گرانولومهای غیرکازئوزی ناشی از پاسخ ایمنی Th1 مشخص میشوند و شباهتهای بالینی و هیستوپاتولوژیک دارند.
تالیدره و همکاران (2021) زن 51 سالهای را گزارش کردند که پس از 4 سال، به دنبال عفونت COVID-19 دچار عود MRS شد 2). او هر سه علامت کلاسیک ادم لب، فلج عصب صورت راست و زبان شیاردار را نشان داد و با هیدروکسی کلروکین، آزیترومایسین و درمان استروئیدی بهبود یافت. احتمال نقش مشترک ماست سلها در واکنش التهابی COVID-19 و MRS مورد بحث قرار گرفت و برای اولین بار گزارش شد که عفونت COVID-19 میتواند محرک عود MRS باشد.
استاسیا و همکاران (2022) بهبودی را در یک زن 59 ساله با MRS تکعلامتی که تنها ادم پلک راست داشت و به ۵ بار تزریق داخل ضایعه تریامسینولون (طی یک سال) و پردنیزون خوراکی پاسخ نداده بود، با استفاده از پماد تاکرولیموس 0.03% گزارش کردند 3). این روش به عنوان یک درمان موضعی جدید برای ادم پلک مقاوم به استروئید مورد توجه قرار گرفته است.
آلنسار و همکاران (2023) جراحی رفع فشار عصب صورت را برای سومین حمله MRS خانوادگی (زن 38 ساله، فلج درجه VI سمت چپ) انجام دادند و بهبود قابل توجهی به درجه II را 8 ماه پس از جراحی گزارش کردند5). برادر، پسر، مادر و خواهر بیمار دارای زبان شیاردار بودند و برادر سابقه فلج عصب صورت داشت که الگوی وراثت اتوزومال غالب را نشان میداد. این مورد با درمان محافظهکارانه (پردنیزون 60 میلیگرم در روز و آسیکلوویر 400 میلیگرم) بهبود نیافته بود و اثربخشی جراحی رفع فشار تأخیری و پیشگیری از عود در آینده را نشان داد.
جهش هتروزیگوت در SLC27A1 (FATP1) به عنوان ژن کاندیدای ایجاد MRS گزارش شده است، اما تنوع بالینی و ژنتیکی زیاد است و توضیح کل بیماری با یک جهش ژنی واحد دشوار است3). پیشرفت تحقیقات ژنتیکی امید به روشن شدن پاتوفیزیولوژی MRS و شناسایی اهداف درمانی را افزایش میدهد.
