Melkersson-Rosenthal Sendromu (MRS), non-kazeöz kronik granülomatöz nörokütanöz bir hastalıktır. Oral ve yüz ödemi ile seyreder; biyopside granülomatöz inflamasyon görülür. “Orofasiyal granülomatoz” olarak adlandırılan hastalık grubuna dahildir.
Bu sendromun tarihsel tanımı aşağıdaki gibidir. 1928’de Ernst Melkersson, tekrarlayan yüz felci ve ödem varlığını ilk kez ayrıntılı olarak bildirdi. 1931’de Curt Rosenthal, dilde oluklanma (lingua plicata) ekledi ve 1949’da Lüscher, “Melkersson-Rosenthal sendromu” adını ilk kez kullandı3).
Epidemiyolojik olarak, genel popülasyonun %0,08’inde görüldüğü tahmin edilmektedir2). En sık 20-30’lu yaşlarda görülür ve başlangıçtaki ortalama yaş 39’dur (aralık: 8-79 yıl). Kadınlarda daha sık (yaklaşık 3 kat) olduğu düşünülmektedir.
Klasik üçlü aşağıdakilerden oluşur:
Üç semptomun tamamı vakaların yalnızca %8-25’inde bir arada görülür. Çoğu hastada yalnızca 1-2 semptom bulunur ve tek semptomlu form bazen granülomatöz keilit (Miescher keiliti) olarak tanımlanır1).
Bazı araştırmacılar bu hastalığın sarkoidoz veya Crohn hastalığının semptomlarından biri olabileceğini öne sürmektedir; bağımsız bir hastalık olup olmadığı henüz çözülmemiştir.
Klasik triadın tamamı vakaların yalnızca %8-25’inde görülür. Öykü ve fizik muayenede 1-2 semptom saptanırsa veya biyopide granülomatöz keilitis tespit edilirse tanı mümkündür. Kesin tanı nadiren konur ve uzun süreli takip gerekir.
Hastanın kendisinin fark ettiği belirtiler çeşitlilik gösterir.
Üçlü bulguların her bir öğesi, görülme sıklığı ve özellikleri açısından büyük farklılıklar gösterir.
Oral-fasiyal ödem
Görülme sıklığı: Vakaların %80-100’ünde en sık görülen bulgu.
Tipik özellikler: Tek taraflı, ağrısız, çukurlaşma bırakmayan. Üst dudakta sık görülür.
Seyir: Başlangıçta geçici ve aralıklı, ancak daha sonra kalıcı hale gelebilir. Doku fibrozisine yol açabilir.
Ayırıcı tanı: Anjiyoödeme benzer, ancak MRS daha kalıcıdır ve antihistaminiklere yanıt vermez. Kompleman düzeyi normaldir.
Yüz siniri felci
Görülme sıklığı: Vakaların %47-60’ı (en fazla %90). Tek taraflı veya iki taraflı.
Seyir: İlk atakta genellikle düzelir, ancak tekrarladıkça süre uzar ve kalıcı hale gelebilir. Nüks oranı %3-11’dir.
Ödem ile ilişkisi: Oral-yüz ödeminden birkaç yıl önce veya sonra ortaya çıkabilir. Hastaların %13-50’sinde ödem ve fasiyal sinir felci birlikte görülür.
Epidemiyoloji: MRS ile ilişkili fasiyal sinir felci insidansı yılda 100.000 kişide 0,36 vakadır5).
Yarık dil
Görülme sıklığı: Vakaların %30-35’i.
Özellikler: Yaklaşık 2 mm derinliğinde, 15 mm uzunluğunda bir oluk. Konjenital de olabilir.
Tanısal önemi: Normal popülasyonun %5’inde de görüldüğü için tek başına tanı koydurucu değildir.
Oftalmolojik bulgu olarak yalnızca göz kapağı ödemi ile seyreden tek semptomlu MRS olguları da bildirilmiştir3). Diğer oftalmolojik eşlik eden bulgular arasında retrobulber optik nörit, kornea bulanıklığı, kuru keratokonjonktivit ve blefarokalazis sayılabilir3). Sistemik komplikasyonlar olarak divertikülit ve üveit bildirilmiş olup, Crohn hastalığı ve sarkoidoz ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.
Bell felcinde orofasiyal ödem görülmez. MRS’de ise vakaların %80-100’ünde orofasiyal ödem bulunur. Tekrarlayan fasiyal sinir felcine orofasiyal ödem eşlik ediyorsa, MRS mutlaka düşünülmelidir.
Etiyoloji bilinmemektedir. Aşağıdaki faktörlerin rol oynadığı düşünülmekle birlikte, MRS’nin nedenini açıklayan güçlü bir ilişki bulunamamıştır.
Tetkik edici faktörler ve risk faktörleri aşağıdaki gibi sınıflandırılır.
| Sınıflandırma | Ana faktörler |
|---|---|
| Genetik faktörler | Otozomal dominant kalıtım (9p11), FATP1/SLC27A1 gen mutasyonu |
| Enfeksiyon ve bağışıklık | EBV, VZV, CMV, HSV, COVID-19, Th1 tipi hücresel bağışıklık yanıtı |
| Alerjenler | Gıda katkı maddeleri, gluten, altın, cıva, kobalt, dental amalgam |
| İlaçlar | ACE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri |
| Diğer | Stres, hormonal değişiklikler, UV-B aşırı duyarlılığı, atopi |
Genetik faktörlerle ilgili olarak, kromozom 9’un kısa kolunda (9p11) nedensel geni bulunan otozomal dominant kalıtım bildirilmiştir. Çinli bir ailede ATP1 (FATP1) gen mutasyonu rapor edilmiş ve heterozigot SLC27A1 (FATP1) mutasyonu da bildirilmiş ancak kesinleşmemiştir3). Ailesel MRS vakalarında, hastanın erkek kardeşi, oğlu, annesi ve ablasında oluklu dil gözlenmiştir5).
Enfeksiyonlar açısından, viral enfeksiyonlar (EBV, VZV, CMV, HSV) tetikleyici olabilir. COVID-19 enfeksiyonu sonrası 4 yıl aradan sonra ilk nüks bildirilmiş olup, mast hücre aktivasyonunun COVID-19’un inflamatuar yanıtı ile MRS patogenezinde ortak rol oynayabileceği öne sürülmüştür2).
İmmünolojik olarak Th1 tipi hücresel immün yanıtın rol oynadığı düşünülmektedir 1). Alerjenler arasında glüten içeren gıdalar, çikolata, tarçın, gıda katkı maddeleri (monosodyum glutamat), diş macunu, metaller (altın, cıva, kobalt, çinko), dental amalgam vb. sayılabilir 1).
İlişkili hastalıklar olarak Crohn hastalığı ve sarkoidoz ile örtüşme tartışılmaktadır. Sarkoidoz tanısında MRS, dışlanması gereken “diğer granülomatöz cilt hastalıkları”ndan biri olarak belirtilmiştir ve ikisi arasında ayırıcı tanı yapılması gerekmektedir.
MRS’de otozomal dominant kalıtım düşünülmektedir ve aile içinde yarıklı dil veya fasiyal sinir felci olan bireyler bildirilmiştir 5). Ancak hastalığın klinik ve genetik çeşitliliği büyüktür ve genetik neden kesinleşmemiştir 3).
Klinik tanı, öykü ve fizik muayeneye dayanır. Üç ana bulgudan en az ikisinin varlığı veya biyopsi ile granülomatöz keilitin doğrulanması tanı için yeterli kabul edilir5). Kesin tanı nadiren konur ve uzun süreli takip gereklidir.
Tanıyı kesinleştirmek için zorunlu olmasa da faydalıdır. Karakteristik doku bulguları şunlardır:
Enfeksiyonları dışlamak için periferik iris ön yapışıklık boyaması, Ziehl-Neelsen boyaması ve Grocott gümüş boyaması gibi yöntemler uygulanır1)4).
Ayırıcı tanı için aşağıdaki testler yapılır.
Göz bulgularından sarkoidoz şüpheleniliyorsa, kan testleri (serum ACE, serum çözünür IL-2 reseptörü) ve akciğer röntgeni yapılmalı, gerekirse göğüs hastalıkları veya dermatoloji bölümüne sevk edilmelidir.
MRS’nin birçok ayırıcı tanısı vardır ve klinik belirtiler daha yaygın hastalıklarla örtüştüğü için gözden kaçabilir.
| Ayırıcı tanı hastalıkları | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| Anjiyoödem | MRS daha kalıcıdır, antihistaminiklere yanıt vermez, kompleman düzeyi normaldir |
| Sarkoidoz | Hiler lenfadenopati, yüksek ACE ve yüksek sIL-2R ile ayırt edilir |
| Crohn hastalığı | Gastrointestinal semptomların varlığı, gaitada gizli kan, kolonoskopi 4) |
| Bell felci | Orofasiyal ödem eşlik etmez |
| Göz kapağı ödeminin ayırıcı tanısı | Tümör, psödotümör, lenfoproliferatif hastalıklar, tiroid göz hastalığı3) |
Diğer ayırıcı tanılar arasında hipotiroidizm, superior vena kava sendromu, lenfanjiyom, erizipel ve lenfoma bulunur. Tanı için göz hastalıkları, dermatoloji, immünoloji ve gastroenteroloji gibi multidisipliner iş birliği gerekebilir.
Kesin bir tedavi yoktur ve nüks kaçınılmazdır. Kendiliğinden iyileşme bildirilmiş olsa da, tedavi edilmezse semptom atakları daha sık ve uzun süreli olabilir. Standart bir tedavi yöntemi belirlenmemiştir ve aşağıdaki aşamalı yaklaşım rapor edilmiştir.
Birinci basamak
İntralezyonel steroid enjeksiyonu: Triamsinolon asetonid 10-40 mg/mL. Sistemik uygulamaya eşdeğer etkinlik gösterilmiştir1)3).
Oral steroidler: Prednizon (1 mg/kg/gün, 10 gün sonra azaltılarak). Remisyon oranı yüksektir ancak nüks görülür5).
NSAİİ’ler ve antihistaminikler: Başlangıç tedavisi olarak kullanılır.
İkinci basamak ve sonrası
Antibiyotikler: Minosiklin 100 mg/gün (steroidlerle kombinasyon halinde etkili) 1)2). Azitromisin nabız tedavisi (500 mg/gün × 3 gün/hafta) de denenmektedir.
İmmünsüpresif ilaçlar ve biyolojik ajanlar: Klofazimin, metotreksat, dapson, sülfasalazin. İnfliksimab (Crohn hastalığı ile benzerliğe dayanarak) 1).
Takrolimus merhem %0.03: Steroide yanıtsız göz kapağı ödemi vakalarında etkilidir 3).
Antiviral ilaçlar (asiklovir 400 mg her 4 saatte bir) yüz sinir felcinde steroidlerle birlikte kullanılabilir5).
Konservatif tedaviye dirençli fasiyal sinir felcinde fasiyal sinir dekompresyonu etkili bir seçenektir. Şiddetli felçten (House-Brackmann Grade VI) Grade II’ye dramatik iyileşme bildirilmiştir5) ve gelecekteki nüksü önleme etkisi de öne sürülmüştür. Konservatif tedaviyle karşılaştırmalı kontrollü çalışma yapılmamış olmakla birlikte, Grade IV ve üzeri kalıcı felçte cerrahi düşünülmelidir.
MRS’nin temel patolojisi, non-kazeifiye epiteloid hücreli granülomların baskın olduğu kronik granülomatöz inflamasyondur. Histolojik olarak çok çekirdekli Langhans tipi dev hücreler, perivasküler mononükleer hücre infiltrasyonu, lenfödem ve fibrozis eşlik eder.
İmmünolojik mekanizma olarak Th1 tipi hücresel immün yanıtın rol oynadığı gösterilmiştir 1). Mast hücrelerinin aktivasyonunun sitokin (IL-1, IL-6) salınımını tetikleyerek lokal granülomatöz inflamasyon ve ödeme neden olduğu düşünülmektedir 2).
Fasiyal sinir felcinin mekanizması, granülomatöz infiltrasyon ve ödem nedeniyle sinir dokusuna bası yapılmasıdır. Her nüksettiğinde sinir ilerleyici şekilde hasar gördüğü için felç süresi uzar 5).
Genetik temel olarak 9p11 bölgesi ve FATP1 (SLC27A1) gen mutasyonu öne sürülmüş olsa da, hastalığın klinik ve genetik çeşitliliği fazla olduğundan kesin bir sonuca varılamamıştır 3).
MRS, granülomatöz keilit, sarkoidoz ve Crohn hastalığının sürekli bir spektrum oluşturduğu tartışılmaktadır 1). Bu hastalıkların tümü Th1 tipi immün yanıtla oluşan non-kazeifiye granülomlarla karakterizedir ve klinik ve histopatolojik benzerlikler gösterir.
Talidere ve ark. (2021), COVID-19 enfeksiyonu sonrası 4 yıl aradan sonra MRS nüksü gelişen 51 yaşında bir kadın olgu bildirmiştir2). Klasik üçlü bulgular olan dudak ödemi, sağ fasiyal sinir felci ve fissürlü dilin tümü mevcuttu; hidroksiklorokin, azitromisin ve steroid tedavisi ile düzeldi. Mast hücrelerinin COVID-19 ve MRS inflamatuar yanıtında ortak bir rol oynayabileceği düşünülmüş ve COVID-19 enfeksiyonunun MRS nüksü için tetikleyici olabileceği ilk kez bildirilmiştir.
Estacia ve ark. (2022), yalnızca sağ göz kapağı ödemi ile başvuran tek semptomlu MRS’li (59 yaşında kadın) bir olguda, 5 kez intraleyonel triamsinolon enjeksiyonu (1 yıl boyunca) ve oral prednizona yanıt alınamayan hastada takrolimus %0.03 merhem uygulaması ile düzelme bildirmiştir3). Steroide dirençli göz kapağı ödemi için yeni bir topikal tedavi seçeneği olarak dikkat çekmektedir.
Alencar ve ark. (2023), ailesel MRS’li (38 yaşında kadın) bir hastanın üçüncü atağında (sol taraflı Grade VI felç) yüz siniri dekompresyon cerrahisi uygulamış ve ameliyat sonrası 8. ayda Grade II’ye belirgin iyileşme bildirmiştir5). Hastanın erkek kardeşi, oğlu, annesi ve ablasında oluklu dil; erkek kardeşinde ise yüz felci öyküsü mevcut olup, otozomal dominant kalıtım paterni göstermiştir. Konservatif tedavi (prednizon 60 mg/gün, asiklovir 400 mg) ile düzelme sağlanamayan bu olguda, gecikmiş dekompresyon cerrahisinin etkinliği ve gelecekteki nüksleri önleme potansiyeli ortaya konmuştur.
MRS’nin olası nedensel geni olarak SLC27A1 (FATP1) heterozigot mutasyonu bildirilmiş olsa da, klinik ve genetik çeşitlilik büyük olduğundan tek bir gen mutasyonu ile hastalığın tamamını açıklamak zordur3). Genetik araştırmalardaki ilerlemelerin, MRS’nin patofizyolojisini aydınlatması ve tedavi hedeflerinin belirlenmesine katkı sağlaması beklenmektedir.
