口腔顏面水腫
發生頻率：最常見，約80-100%的病例。
典型特徵：單側、無痛、非凹陷性。好發於上唇。
病程：初期為暫時性、間歇性，但之後可能變為持續性。可能導致組織纖維化。
鑑別：與血管性水腫相似，但MRS更持久且對抗組織胺藥物無反應。補體值正常。
梅爾克森-羅森塔爾症候群
一目瞭然的重點
Section titled “一目瞭然的重點”1. 梅爾克森-羅森塔爾症候群是什麼？
Section titled “1. 梅爾克森-羅森塔爾症候群是什麼？”梅爾克森-羅森塔爾症候群（Melkersson-Rosenthal Syndrome; MRS）是一種非乾酪性慢性肉芽腫性神經皮膚疾病。表現為口腔及臉部水腫，切片檢查可發現肉芽腫性發炎。屬於「口腔顏面肉芽腫症（orofacial granulomatosis）」疾病群。
本症的歷史記載如下。1928年，Ernst Melkersson首次詳細報告了復發性顏面神經麻痺與水腫的存在。1931年，Curt Rosenthal補充描述了溝狀舌（lingua plicata），1949年Lüscher首次使用了「Melkersson-Rosenthal症候群」這一名稱3)。
流行病學方面，估計發生率為一般人口的0.08%2)。最常見於20至30多歲，發病時平均年齡為39歲（範圍：8至79歲）。女性較多（約為男性的3倍）。
典型的三聯徵如下：
- 復發性口腔顏面水腫：特別是嘴唇腫脹（肉芽腫性唇炎）
- 復發性周邊顏面神經麻痺
- 溝狀舌（lingua plicata）
三種症狀全部出現的病例僅佔8%至25%。多數患者僅表現1至2種症狀，單一症狀型有時被描述為肉芽腫性唇炎（Miescher唇炎）1)。
部分研究者認為本症可能是類肉瘤病或克隆氏症的症狀之一，是否為獨立疾病仍未有定論。
Q
如果沒有三種症狀全部出現，是否就無法診斷？
A
古典三聯徵全部出現的病例僅佔8%至25%。若病史與身體檢查確認有1至2項症狀，或切片檢查發現肉芽腫性唇炎，仍可進行診斷。確診較為罕見，需要長期追蹤觀察。
2. 主要症狀與臨床表現
Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”
J Casper, S Mohammad-Khani, J J Schmidt et al. Melkersson–Rosenthal syndrome in the context of sarcoidosis: a case report . Journal of Medical Case Reports. 2021 Oct 4; 15:488. Figure 2. PMCID: PMC8489098. License: CC BY.
圖：Melkersson-Rosenthal症候群患者的唇部腫脹
患者自覺的症狀多種多樣。
- 口唇、臉部腫脹：通常無痛，且左右不對稱
- 臉部僵硬：伴隨顏面神經麻痺的左右不對稱
- 舌頭溝紋與裂紋：溝紋舌引起的症狀
- 頭痛、偏頭痛、耳鳴、聽力損失、眩暈
- 口乾、吞嚥困難
- 乾眼症、視力模糊、流淚過多
- 眼瞼腫脹：無痛性、非壓陷性、緩慢發病的眼瞼水腫3)
三聯徵的各個要素在發生頻率和特徵上差異很大。
顏面神經麻痺
發生頻率：病例的47～60%（最高90%）。單側或雙側。
病程：初次發作常可恢復，但隨著復發，持續時間延長，可能變成永久性。復發率為3～11%。
與水腫的關係：可能出現在口腔顏面水腫的數年前或數年後。在13%至50%的患者中，水腫與顏面神經麻痺同時發生。
流行病學：MRS相關顏面神經麻痺的發生率為每年每10萬人0.36例5)。
溝狀舌
發生頻率：病例的30%至35%。
性狀：深度約2毫米、長度約15毫米的溝。有時為先天性。
診斷意義：因5%的正常人口也可見，單獨存在不構成診斷依據。
眼科表現方面，也有報告指出僅呈現眼瞼水腫的單一症狀型MRS3)。其他眼科伴隨表現包括球後視神經炎、角膜混濁、乾性角結膜炎、眼瞼鬆弛症（blepharochalasis）3)。全身併發症有憩室炎和葡萄膜炎的報告，提示可能與克隆氏症或類肉瘤病相關。
Q
顏面神經麻痺如何與貝爾氏麻痺區別？
A
貝爾麻痺不會伴隨口腔顏面水腫。相反地，在MRS中，80%至100%的病例會出現口腔顏面水腫。當復發性顏面神經麻痺伴隨口腔顏面水腫時，應積極懷疑MRS。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”病因不明。雖然認為以下因素可能相關，但尚未發現能解釋MRS原因的強烈關聯性。
誘因與風險因素分類如下。
| 分類 | 主要因子 |
|---|---|
| 遺傳因素 | 體染色體顯性遺傳（9p11）、FATP1/SLC27A1基因突變 |
| 感染與免疫 | EBV、VZV、CMV、HSV、COVID-19、Th1型細胞性免疫反應 |
| 過敏原 | 食品添加物、麩質、金、汞、鈷、牙科汞合金 |
| 藥物 | ACE抑制劑、鈣離子通道阻斷劑 |
| 其他 | 壓力、荷爾蒙變化、UV-B過敏、異位性體質 |
關於遺傳因素，已有報告指出第9號染色體短臂（9p11）上的致病基因導致體染色體顯性遺傳。在中國家族中報告了ATP1（FATP1）基因突變，也報告了雜合性SLC27A1（FATP1）突變，但尚未確定3)。在家族性MRS的報告案例中，患者的哥哥、兒子、母親、姐姐被發現有溝狀舌5)。
關於感染症，病毒感染（EBV、VZV、CMV、HSV）可能成為誘因。有報告指出以COVID-19感染為契機，時隔4年再次復發的案例，暗示肥大細胞的活化可能同時參與COVID-19的發炎反應與MRS的病理機制2)。
免疫學上被認為與Th1型細胞性免疫應答有關1)。過敏原包括含麩質食物、巧克力、肉桂、食品添加物（味精）、牙膏、金屬（金、汞、鈷、鋅）、牙科用汞合金等1)。
相關疾病方面，與克隆氏症、類肉瘤病的重疊正在討論中。在類肉瘤病的診斷中，MRS被列為應排除的「其他肉芽腫性皮膚疾病」之一，需要對兩者進行鑑別。
Q
如果家人有相同症狀，是否有遺傳關聯？
A
MRS被認為與體染色體顯性遺傳有關，已有報告指出家族內有溝狀舌或顏面神經麻痺的病例5)。然而，該疾病的臨床與遺傳多樣性很大，尚未確定遺傳原因3)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”病史和身體檢查為臨床診斷的基礎。若出現三項主要特徵中的兩項以上，或經切片證實為肉芽腫性唇炎，即可確立診斷5)。確定診斷較為罕見，需要長期追蹤觀察。
病理組織學檢查
Section titled “病理組織學檢查”雖非確診必要，但仍有幫助。典型的組織學發現如下：
- 非乾酪性上皮樣細胞肉芽腫：對診斷很重要
- 多核朗格漢斯型巨細胞
- 淋巴水腫・血管周圍單核球性發炎浸潤・纖維化
為排除感染症，施行周邊虹膜前粘連染色、Ziehl-Neelsen染色、Grocott銀染色等1)4)。
血液・影像檢查
Section titled “血液・影像檢查”為鑑別診斷，進行以下檢查。
- 血清鈣離子・ACE活性：若正常，可排除類肉瘤病1)
- 胸部X光・HRCT：確認有無肺門淋巴結腫大（排除類肉瘤病）
- CT・MRI：確認軟組織肥厚。MRI亦可用於評估顏面神經3)
- 神經電生理檢查：透過顏面神經運動神經傳導檢查，確認動作電位振幅下降5)
若從眼部表現懷疑結節病，應進行血液檢查（血清ACE、血清可溶性IL-2受體）與胸部X光，必要時轉診至呼吸內科或皮膚科。
MRS有許多鑑別診斷，因其臨床症狀與更常見的疾病重疊，可能被忽略。
| 鑑別疾病 | 鑑別要點 |
|---|---|
| 血管性水腫 | MRS更持久、對抗組織胺藥無反應、補體值正常 |
| 類肉瘤病 | 肺門淋巴結腫大、ACE升高、sIL-2R升高可鑑別 |
| 克隆氏症 | 有無消化道症狀、糞便潛血、大腸鏡檢查4) |
| 貝爾麻痺 | 不伴隨口腔顏面水腫 |
| 眼瞼水腫的鑑別 | 腫瘤、假性腫瘤、淋巴增生性疾病、甲狀腺眼病變3) |
其他鑑別診斷包括甲狀腺功能低下症、上腔靜脈症候群、淋巴管瘤、丹毒、淋巴瘤。診斷可能需要眼科、皮膚科、免疫科、消化內科等多專科合作。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前無根治性治療，復發無可避免。雖有自然緩解的報告，但若未治療，症狀發作可能更頻繁且持續時間更長。標準治療方法尚未確立，以下為文獻中報告的階段性治療策略。
第一線
病灶內類固醇注射：曲安奈德 10〜40 mg/mL。已顯示與全身給藥具有同等療效1)3)。
口服類固醇：潑尼松（1 mg/kg/日，10天後逐漸減量）。緩解率高但會復發5)。
NSAIDs・抗組織胺藥：作為初始治療使用。
第二線及後續治療
抗病毒藥物（阿昔洛韋400 mg每4小時一次）有時會與類固醇合併使用以治療顏面神經麻痺5)。
- 顏面神經減壓術：適用於保守治療無效的持續性或復發性顏面神經麻痺。在House-Brackmann分級IV級或以上時考慮。已有報告顯示術後8個月從VI級改善至II級，並可能預防未來復發5)。90天後的延遲減壓術也被認為有效5)。
- 口唇成形術（cheiloplasty）：用於治療難治性口唇腫脹。
- 氦氖雷射照射：有報告指出對病程未滿4年的患者有益。
- 放射線治療：尚未證實有一致性的療效。
Q
藥物治療效果不佳時，手術是否有效？
A
對於保守治療無效的顏面神經麻痺，顏面神經減壓術是有效的選擇。有報告指出重度麻痺（House-Brackmann Grade VI）可戲劇性地改善至Grade II5)，並可能預防未來復發。雖然尚未進行與保守治療的對照試驗，但對於Grade IV以上的持續性麻痺，應考慮手術。
6. 病理生理學・詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”MRS的基本病理為以非乾酪性上皮細胞肉芽腫為主的慢性肉芽腫性炎症。組織學上可見多核蘭格罕氏巨細胞、血管周圍單核球性發炎浸潤、淋巴水腫及纖維化。
免疫學機制方面，已顯示Th1型細胞性免疫反應的參與1)。肥大細胞的活化促進細胞因子（IL-1、IL-6）釋放，被認為會引發局部肉芽腫性炎症和水腫2)。
顏面神經麻痺的機制是肉芽腫性浸潤和水腫壓迫神經組織。每次復發時神經會進行性損傷，因此麻痺的持續時間會延長5)。
在遺傳學基礎方面，雖然9p11區域、FATP1（SLC27A1）基因變異被認為有關，但由於疾病的臨床和遺傳多樣性較大，尚未得出確定結論3)。
有討論指出MRS、肉芽腫性唇炎、類肉瘤病、克隆氏症可能構成連續性光譜1)。這些疾病均以Th1型免疫反應引起的非乾酪性肉芽腫為特徵，具有臨床和組織病理學的相似性。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”COVID-19與MRS復發機制
Section titled “COVID-19與MRS復發機制”Talidere等人（2021）報告了一名51歲女性，在COVID-19感染後，時隔4年MRS復發2)。患者出現唇部水腫、右側顏面神經麻痺、溝狀舌等典型三徵，經羥氯喹、阿奇黴素、類固醇治療後緩解。研究推測肥大細胞可能在COVID-19與MRS的發炎反應中扮演共同角色，首次報告COVID-19感染可能成為MRS復發的誘因。
局部外用他克莫司應用於眼瞼水腫
Section titled “局部外用他克莫司應用於眼瞼水腫”Estacia等人（2022）報告了一名僅表現右眼瞼水腫的單一症狀型MRS（59歲女性），該病例對病灶內注射曲安奈德5次（為期1年）及口服潑尼松龍無反應，後使用0.03%他克莫司軟膏獲得改善3)。此療法作為類固醇難治性眼瞼水腫的新型局部治療，備受關注。
顏面神經減壓術的結果與家族性MRS
Section titled “顏面神經減壓術的結果與家族性MRS”Alencar 等人（2023）報告了一名家族性MRS（38歲女性）在第三次發作（左側Grade VI麻痺）時接受顏面神經減壓術，術後8個月顯著改善至Grade II5)。患者的哥哥、兒子、母親和姐姐有溝狀舌，哥哥有顏面神經麻痺病史，顯示體染色體顯性遺傳模式。此病例在保守治療（prednisone 60 mg/日、acyclovir 400 mg）無改善後，延遲減壓術顯示其有效性及未來預防復發的潛力。
FATP1基因突變的意義
Section titled “FATP1基因突變的意義”MRS的候選致病基因SLC27A1（FATP1）的異合子突變已被報導，但臨床與遺傳異質性大，難以用單一基因突變解釋整個疾病3)。隨著基因研究的進展，MRS的病理機轉與治療標靶的鑑定備受期待。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Tummidi S, Nagendran P, Anthony ML, Ramani RJ, Shankaralingappa A, Gopinath H. Granulomatous cheilitis of Miescher: a rare entity. BMC women’s health. 2023;23(1):118. doi:10.1186/s12905-023-02280-9. PMID:36944970; PMCID:PMC10031989.
- Taşlıdere B, Mehmetaj L, Özcan AB, Gülen B, Taşlıdere N. Melkersson-Rosenthal Syndrome Induced by COVID-19. The American journal of emergency medicine. 2021;41:262.e5-262.e7. doi:10.1016/j.ajem.2020.08.018. PMID:32829989; PMCID:PMC7428670.
- Estacia CT, Gameiro Filho AR, da Silveira IBE, Gameiro RR, Barba ALSD. Melkersson-Rosenthal syndrome: a rare variant of the monosymptomatic form. GMS ophthalmology cases. 2022;12:Doc04. doi:10.3205/oc000191. PMID:35291587; PMCID:PMC8900159.
- Aukerman E, List M, Avashia-Khemka N. Melkersson-Rosenthal syndrome of the vulva. JAAD case reports. 2022;27:35-37. doi:10.1016/j.jdcr.2022.07.006. PMID:35996444; PMCID:PMC9391513.
- Alencar TN, Botelho MM, Carasek N, Bahmad F Jr. Surgical Treatment Outcome for Familial Melkersson-Rosenthal Syndrome. The American journal of case reports. 2023;24:e938670. doi:10.12659/AJCR.938670. PMID:36755481; PMCID:PMC9923774.