Sindrom Melkersson-Rosenthal (MRS) adalah penyakit neurokutaneus granulomatosa kronis non-kaseosa. Ini bermanifestasi dengan edema oral dan wajah, dan biopsi menunjukkan peradangan granulomatosa. Ini termasuk dalam kelompok penyakit yang disebut “granulomatosis orofasial”.
Riwayat medis sindrom ini adalah sebagai berikut. Pada tahun 1928, Ernst Melkersson pertama kali melaporkan secara rinci adanya kelumpuhan saraf wajah berulang dan edema. Pada tahun 1931, Curt Rosenthal menambahkan deskripsi lidah beralur (lingua plicata), dan pada tahun 1949, Lüscher pertama kali menggunakan nama “Sindrom Melkersson-Rosenthal” 3).
Secara epidemiologis, diperkirakan terjadi pada 0,08% populasi umum 2). Paling sering terlihat pada usia 20-30 tahun, dengan usia rata-rata onset 39 tahun (rentang: 8-79 tahun). Didominasi wanita (sekitar 3 kali lipat).
Trias klasik terdiri dari tiga hal berikut.
Ketiga gejala tersebut muncul bersamaan hanya pada 8-25% kasus. Sebagian besar hanya menunjukkan 1-2 gejala, dan tipe gejala tunggal kadang digambarkan sebagai cheilitis granulomatosa (cheilitis Miescher) 1).
Beberapa peneliti menyarankan bahwa kondisi ini mungkin merupakan salah satu gejala sarkoidosis atau penyakit Crohn, dan masih belum jelas apakah ini penyakit independen atau tidak.
Trias klasik lengkap hanya ditemukan pada 8–25% kasus. Diagnosis dapat ditegakkan jika satu atau dua gejala terkonfirmasi melalui anamnesis dan pemeriksaan fisik, atau jika biopsi menunjukkan cheilitis granulomatosa. Diagnosis pasti jarang diperoleh dan memerlukan observasi jangka panjang.
Gejala yang dirasakan pasien sangat beragam.
Setiap elemen dari triad memiliki frekuensi kemunculan dan karakteristik yang sangat berbeda.
Edema Orofasial
Frekuensi kemunculan: Paling tinggi, 80-100% kasus.
Karakteristik tipikal: unilateral, tidak nyeri, non-pitting. Sering terjadi di bibir atas.
Perjalanan: Awalnya sementara dan intermiten, tetapi dapat menjadi persisten kemudian. Dapat menyebabkan fibrosis jaringan.
Diagnosis banding: Mirip dengan angioedema, tetapi MRS lebih persisten dan tidak responsif terhadap antihistamin. Kadar komplemen normal.
Paralisis saraf wajah
Frekuensi kejadian: 47-60% kasus (hingga 90%). Unilateral atau bilateral.
Perjalanan: Awalnya sering membaik, tetapi dengan kekambuhan durasi memanjang dan dapat menjadi permanen. Tingkat kekambuhan 3-11%.
Hubungan dengan edema: Dapat muncul beberapa tahun sebelum atau setelah edema orofasial. Pada 13-50% pasien, edema dan paralisis saraf wajah terjadi bersamaan.
Epidemiologi: Insiden paralisis saraf wajah terkait MRS adalah 0,36 per 100.000 orang per tahun5).
Lidah beralur
Frekuensi kemunculan: 30-35% kasus.
Karakteristik: Alur dengan kedalaman sekitar 2 mm dan panjang sekitar 15 mm. Dapat bersifat kongenital.
Signifikansi diagnostik: Ditemukan juga pada 5% populasi normal, sehingga tidak dapat dijadikan dasar diagnosis tunggal.
Temuan oftalmologis, MRS tipe gejala tunggal yang hanya menunjukkan edema kelopak mata juga telah dilaporkan 3). Temuan oftalmologis penyerta lainnya termasuk neuritis optik retrobulbar, kekeruhan kornea, keratokonjungtivitis sicca, dan blefarokalasis 3). Komplikasi sistemik seperti divertikulitis dan uveitis telah dilaporkan, menunjukkan hubungan dengan penyakit Crohn dan sarkoidosis.
Bell’s palsy tidak disertai edema orofasial. Sebaliknya, pada MRS, edema orofasial ditemukan pada 80-100% kasus. Jika paralisis saraf fasialis rekuren disertai edema orofasial, MRS harus dicurigai secara aktif.
Etiologi tidak diketahui. Faktor-faktor berikut dianggap berperan, tetapi belum ditemukan hubungan kuat yang menjelaskan penyebab MRS.
Faktor pemicu dan risiko diklasifikasikan sebagai berikut.
| Klasifikasi | Faktor utama |
|---|---|
| Faktor genetik | Warisan dominan autosomal (9p11), mutasi gen FATP1/SLC27A1 |
| Infeksi & imunitas | EBV, VZV, CMV, HSV, COVID-19, respons imun seluler tipe Th1 |
| Alergen | Aditif makanan, gluten, emas, merkuri, kobalt, amalgam gigi |
| Obat | Penghambat ACE, antagonis kalsium |
| Lainnya | Stres, perubahan hormon, hipersensitivitas UV-B, atopi |
Mengenai faktor genetik, pewarisan dominan autosom dengan gen penyebab pada lengan pendek kromosom 9 (9p11) telah dilaporkan. Mutasi gen ATP1 (FATP1) dilaporkan pada sebuah keluarga Tiongkok, dan mutasi heterozigot SLC27A1 (FATP1) juga dilaporkan tetapi belum dikonfirmasi 3). Pada laporan kasus MRS familial, lidah beralur ditemukan pada saudara laki-laki, anak laki-laki, ibu, dan saudara perempuan pasien 5).
Mengenai penyakit infeksi, infeksi virus (EBV, VZV, CMV, HSV) dapat menjadi pemicu. Kasus kekambuhan setelah 4 tahun akibat infeksi COVID-19 telah dilaporkan, menunjukkan bahwa aktivasi sel mast mungkin terlibat bersama dalam respons inflamasi COVID-19 dan patogenesis MRS2).
Secara imunologis, respons imun seluler tipe Th1 dianggap terlibat 1). Alergen meliputi makanan yang mengandung gluten, cokelat, kayu manis, aditif makanan (monosodium glutamat), pasta gigi, logam (emas, merkuri, kobalt, seng), dan amalgam gigi 1).
Tumpang tindih dengan penyakit Crohn dan sarkoidosis telah dibahas sebagai penyakit terkait. Dalam diagnosis sarkoidosis, MRS disebut sebagai salah satu “penyakit kulit granulomatosa lainnya” yang harus disingkirkan, sehingga diperlukan diferensiasi antara keduanya.
Pada MRS, diduga terdapat pewarisan autosomal dominan, dan telah dilaporkan adanya kasus dalam keluarga dengan lidah beralur dan kelumpuhan saraf wajah 5). Namun, keragaman klinis dan genetik penyakit ini sangat besar, dan penyebab genetiknya belum dapat dipastikan 3).
Diagnosis klinis berdasarkan riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik adalah dasar. Diagnosis dianggap cukup jika ditemukan setidaknya dua dari tiga gejala utama, atau jika biopsi mengonfirmasi cheilitis granulomatosa 5). Diagnosis pasti jarang diperoleh, dan diperlukan pemantauan jangka panjang.
Tidak wajib untuk diagnosis pasti tetapi berguna. Temuan histologis yang khas adalah sebagai berikut:
Untuk menyingkirkan infeksi, dilakukan pewarnaan perlekatan iris perifer, pewarnaan Ziehl-Neelsen, pewarnaan perak Grocott, dll.1)4).
Pemeriksaan berikut dilakukan untuk diagnosis banding.
Jika sarkoidosis dicurigai dari temuan okular, lakukan pemeriksaan darah (ACE serum, reseptor IL-2 terlarut serum) dan foto toraks, dan rujuk ke dokter spesialis paru atau kulit sesuai kebutuhan.
MRS memiliki banyak diagnosis banding dan sering terlewatkan karena gejala klinisnya tumpang tindih dengan penyakit yang lebih umum.
| Penyakit Banding | Poin Pembeda |
|---|---|
| Angioedema | MRS lebih persisten, tidak responsif terhadap antihistamin, kadar komplemen normal |
| Sarkoidosis | Pembesaran kelenjar getah bening hilus, ACE tinggi, sIL-2R tinggi untuk membedakan |
| Penyakit Crohn | Adanya gejala gastrointestinal, tes darah samar tinja, kolonoskopi4) |
| Bell’s palsy | Tanpa edema orofasial |
| Diagnosis banding edema palpebra | Tumor, pseudotumor, penyakit limfoproliferatif, oftalmopati tiroid3) |
Penyakit banding lainnya termasuk hipotiroidisme, sindrom vena kava superior, limfangioma, erisipelas, dan limfoma. Diagnosis mungkin memerlukan kolaborasi multidisiplin antara oftalmologi, dermatologi, imunologi, dan gastroenterologi.
Tidak ada terapi kuratif, dan kekambuhan tidak dapat dihindari. Remisi spontan telah dilaporkan, namun jika tidak diobati, episode gejala dapat menjadi lebih sering dan berkepanjangan. Terapi standar belum ditetapkan, dan pendekatan bertahap berikut telah dilaporkan.
Lini pertama
Suntikan steroid intralesi: Triamsinolon asetonid 10-40 mg/mL. Terbukti memiliki efektivitas yang setara dengan pemberian sistemik1)3).
Steroid oral: Prednison (1 mg/kg/hari, selama 10 hari kemudian diturunkan bertahap). Tingkat remisi tinggi tetapi dapat kambuh5).
NSAID dan antihistamin: Digunakan sebagai terapi awal.
Lini kedua dan seterusnya
Antibiotik: Minosiklin 100 mg/hari (efektif bila dikombinasikan dengan steroid)1)2). Terapi denyut azitromisin (500 mg/hari × 3 hari/minggu) juga telah dicoba.
Obat imunosupresan dan biologis: Klofazimin, metotreksat, dapson, sulfasalazin. Infliksimab (berdasarkan kemiripan dengan penyakit Crohn) 1).
Salep takrolimus 0,03%: Efektif pada kasus edema kelopak mata yang tidak responsif terhadap steroid3).
Obat antivirus (asiklovir 400 mg setiap 4 jam) kadang digunakan bersama steroid untuk kelumpuhan saraf wajah5).
Operasi dekompresi saraf wajah merupakan pilihan efektif untuk kelumpuhan saraf wajah yang resisten terhadap terapi konservatif. Dilaporkan perbaikan dramatis dari kelumpuhan berat (House-Brackmann Grade VI) menjadi Grade II 5), dan juga diindikasikan untuk mencegah kekambuhan di masa depan. Uji coba terkontrol dengan terapi konservatif belum dilakukan, tetapi operasi harus dipertimbangkan untuk kelumpuhan persisten Grade IV atau lebih.
Patofisiologi dasar MRS adalah inflamasi granulomatosa kronis yang terutama terdiri dari granuloma sel epiteloid non-kaseosa. Secara histologis, disertai dengan sel raksasa multinukleus tipe Langerhans, infiltrasi inflamasi mononuklear perivaskular, edema limfatik, dan fibrosis.
Secara imunologis, keterlibatan respons imun seluler tipe Th1 telah ditunjukkan 1). Aktivasi sel mast mendorong pelepasan sitokin (IL-1, IL-6) dan diyakini menyebabkan inflamasi granulomatosa lokal dan edema 2).
Mekanisme kelumpuhan saraf wajah adalah kompresi jaringan saraf oleh infiltrasi granulomatosa dan edema. Setiap kali kambuh, saraf mengalami kerusakan progresif, sehingga durasi kelumpuhan memanjang 5).
Dasar genetik menunjukkan mutasi gen FATP1 (SLC27A1) di wilayah 9p11, namun keragaman klinis dan genetik penyakit yang besar menghalangi kesimpulan pasti 3).
Kemungkinan bahwa MRS, cheilitis granulomatosa, sarkoidosis, dan penyakit Crohn membentuk spektrum kontinu telah dibahas 1). Semua penyakit ini ditandai oleh granuloma non-kaseosa akibat respons imun tipe Th1 dan memiliki kesamaan klinis serta histopatologis.
Talidere dkk. (2021) melaporkan seorang wanita berusia 51 tahun yang mengalami kekambuhan MRS setelah 4 tahun akibat infeksi COVID-192). Ia menunjukkan tiga gejala klasik yaitu edema bibir, kelumpuhan saraf wajah kanan, dan lidah beralur, dan membaik dengan terapi hidroksiklorokuin, azitromisin, dan steroid. Kemungkinan bahwa sel mast berperan bersama dalam reaksi inflamasi COVID-19 dan MRS dibahas, dan untuk pertama kalinya dilaporkan bahwa infeksi COVID-19 dapat menjadi pemicu kekambuhan MRS.
Estacia dkk. (2022) melaporkan perbaikan pada seorang wanita berusia 59 tahun dengan MRS gejala tunggal yang hanya menunjukkan edema kelopak mata kanan, yang tidak responsif terhadap lima suntikan triamsinolon intralesi (selama 1 tahun) dan prednison oral, setelah pemberian salep takrolimus 0,03% 3). Terapi topikal baru ini menarik perhatian sebagai pengobatan untuk edema kelopak mata yang resisten terhadap steroid.
Alencar dkk. (2023) melaporkan perbaikan signifikan menjadi Grade II setelah 8 bulan pasca operasi dekompresi saraf wajah untuk serangan ketiga (kelumpuhan Grade VI sisi kiri) pada MRS familial (wanita 38 tahun)5). Saudara laki-laki, anak laki-laki, ibu, dan saudara perempuan pasien memiliki lidah beralur, dan saudara laki-lakinya memiliki riwayat kelumpuhan saraf wajah, menunjukkan pola pewarisan autosomal dominan. Kasus ini tidak membaik dengan terapi konservatif (prednison 60 mg/hari, asiklovir 400 mg), menunjukkan efektivitas dekompresi tertunda dan efek pencegahan kekambuhan di masa depan.
Mutasi heterozigot pada SLC27A1 (FATP1) telah dilaporkan sebagai kandidat gen penyebab MRS, namun karena keragaman klinis dan genetik yang besar, sulit untuk menjelaskan keseluruhan penyakit dengan satu mutasi gen 3). Kemajuan dalam penelitian genetik diharapkan dapat mengungkap patogenesis MRS dan mengidentifikasi target terapi.
