Синдром Мелькерссона-Розенталя (MRS) — это неказеозное хроническое гранулематозное нейрокожное заболевание. Проявляется отеком полости рта и лица, при биопсии выявляется гранулематозное воспаление. Относится к группе заболеваний, называемых «орофациальный гранулематоз».
Исторические описания этого заболевания следующие. В 1928 году Эрнст Мелькерссон впервые подробно сообщил о существовании рецидивирующего паралича лицевого нерва и отека. В 1931 году Курт Розенталь добавил описание складчатого языка (lingua plicata), а в 1949 году Люшер впервые использовал название «синдром Мелькерссона-Розенталя»3).
Эпидемиологически предполагается, что он встречается у 0,08% населения в целом2). Наиболее часто наблюдается в возрасте 20–30 лет, средний возраст начала — 39 лет (диапазон: 8–79 лет). Отмечается преобладание у женщин (примерно в 3 раза).
Классическая триада включает следующие три признака.
Все три симптома встречаются лишь в 8–25% случаев. У большинства пациентов наблюдается только 1–2 симптома, а моносимптомная форма иногда описывается как гранулематозный хейлит (хейлит Мишера)1).
Некоторые исследователи предполагают, что это состояние может быть одним из симптомов саркоидоза или болезни Крона, и вопрос о том, является ли оно самостоятельным заболеванием, остается нерешенным.
Классическая триада встречается лишь в 8–25% случаев. Диагноз возможен, если при сборе анамнеза и физикальном осмотре выявлены 1–2 симптома, или при биопсии обнаружен гранулематозный хейлит. Окончательный диагноз ставится редко, требуется длительное наблюдение.
Симптомы, ощущаемые пациентом, разнообразны.
Три компонента триады значительно различаются по частоте и характеристикам.
Орофациальный отек
Частота: самая высокая, встречается в 80–100% случаев.
Типичные признаки: односторонний, безболезненный, не вдавливается. Чаще на верхней губе.
Течение: вначале преходящее и перемежающееся, но может стать постоянным. Возможен фиброз ткани.
Дифференциальный диагноз: похож на ангионевротический отек, но MRS более стойкий и не реагирует на антигистаминные препараты. Комплемент в норме.
Паралич лицевого нерва
Частота: 47–60% случаев (до 90%). Односторонний или двусторонний.
Течение: первый эпизод часто проходит, но при рецидивах продолжительность увеличивается и может стать постоянной. Частота рецидивов 3–11%.
Связь с отеком: может появиться за несколько лет до или после орофациального отека. У 13–50% пациентов отек и паралич лицевого нерва сочетаются.
Эпидемиология: заболеваемость параличом лицевого нерва, связанным с MRS, составляет 0,36 человека в год на 100 000 населения5).
Складчатый язык
Частота: 30–35% случаев.
Характеристики: борозды глубиной около 2 мм и длиной около 15 мм. Может быть врожденным.
Диагностическое значение: поскольку встречается также у 5% здорового населения, сам по себе не является диагностическим критерием.
В качестве офтальмологического признака также сообщалось о моносимптомном MRS, проявляющемся только отеком век 3). Другие сопутствующие офтальмологические признаки включают ретробульбарный неврит, помутнение роговицы, сухой кератоконъюнктивит и блефарохалазис 3). В качестве системных осложнений сообщалось о дивертикулите и увеите, что предполагает связь с болезнью Крона и саркоидозом.
Паралич Белла не сопровождается орофациальным отеком. При MRS, напротив, орофациальный отек наблюдается в 80–100% случаев. При рецидивирующем параличе лицевого нерва, сопровождающемся орофациальным отеком, следует активно подозревать MRS.
Этиология неизвестна. Считается, что следующие факторы вовлечены, но сильной связи, объясняющей причину MRS, не обнаружено.
Триггеры и факторы риска классифицируются следующим образом.
| Классификация | Основные факторы |
|---|---|
| Генетические факторы | Аутосомно-доминантное наследование (9p11), мутация гена FATP1/SLC27A1 |
| Инфекция и иммунитет | EBV, VZV, CMV, HSV, COVID-19, клеточный иммунный ответ Th1-типа |
| Аллергены | Пищевые добавки, глютен, золото, ртуть, кобальт, зубная амальгама |
| Лекарства | Ингибиторы АПФ, антагонисты кальция |
| Прочее | Стресс, гормональные изменения, гиперчувствительность к УФ-В, атопия |
Что касается генетических факторов, сообщалось об аутосомно-доминантном наследовании с геном-причиной на коротком плече хромосомы 9 (9p11). Мутация гена ATP1 (FATP1) была описана в китайской семье, а также сообщалось о гетерозиготной мутации SLC27A1 (FATP1), но окончательного подтверждения нет3). В случаях семейной MRS складчатый язык наблюдался у брата, сына, матери и сестры пациента5).
Что касается инфекций, вирусные инфекции (EBV, VZV, CMV, HSV) могут быть триггерами. Сообщалось о случае рецидива через 4 года после инфекции COVID-19, что позволяет предположить, что активация тучных клеток может быть общей как для воспалительной реакции при COVID-19, так и для патогенеза MRS2).
С иммунологической точки зрения предполагается участие клеточного иммунного ответа Th1-типа 1). К аллергенам относятся продукты, содержащие глютен, шоколад, корица, пищевые добавки (глутамат натрия), зубная паста, металлы (золото, ртуть, кобальт, цинк) и стоматологическая амальгама 1).
Обсуждается перекрытие с болезнью Крона и саркоидозом как связанными заболеваниями. При диагностике саркоидоза MRS упоминается как одно из «других гранулематозных заболеваний кожи», которое следует исключить, и требуется дифференциация между ними.
При MRS предполагается аутосомно-доминантное наследование, и в семьях сообщалось о случаях складчатого языка или паралича лицевого нерва 5). Однако клиническое и генетическое разнообразие заболевания велико, и генетическая причина до сих пор не установлена 3).
Клиническая диагностика основана на анамнезе и физикальном осмотре. Наличие как минимум двух из трех основных признаков или подтверждение гранулематозного хейлита при биопсии считается достаточным для постановки диагноза 5). Окончательный диагноз ставится редко, и требуется длительное наблюдение.
Не обязательно для подтверждения диагноза, но полезно. Характерные гистологические признаки следующие.
Для исключения инфекции проводят окрашивание периферической радужки на передние синехии, окрашивание по Цилю-Нильсену, окрашивание серебром по Грокотту и др.1)4).
Для дифференциальной диагностики проводятся следующие исследования.
Если саркоидоз подозревается на основании глазных симптомов, следует провести анализ крови (сывороточный АПФ, растворимый рецептор IL-2) и рентгенографию грудной клетки, при необходимости направив пациента к пульмонологу или дерматологу.
MRS имеет множество дифференциальных диагнозов и может быть пропущен, поскольку клинические симптомы совпадают с более распространенными заболеваниями.
| Дифференциальное заболевание | Ключевой момент дифференциации |
|---|---|
| Ангионевротический отек | MRS более стойкий, не реагирует на антигистаминные препараты, комплемент в норме |
| Саркоидоз | Прикорневая лимфаденопатия, повышенный АПФ, повышенный sIL-2R для дифференциации |
| Болезнь Крона | Наличие желудочно-кишечных симптомов, анализ кала на скрытую кровь, колоноскопия 4) |
| Паралич Белла | Без орофациального отека |
| Дифференциальная диагностика отека век | Опухоль, псевдоопухоль, лимфопролиферативное заболевание, эндокринная офтальмопатия3) |
Другие дифференциальные диагнозы включают гипотиреоз, синдром верхней полой вены, лимфангиому, рожу и лимфому. Диагностика может потребовать мультидисциплинарного сотрудничества между офтальмологией, дерматологией, иммунологией и гастроэнтерологией.
Радикального лечения не существует, и рецидивы неизбежны. Сообщалось о спонтанных ремиссиях, но без лечения эпизоды симптомов могут стать более частыми и продолжительными. Стандартное лечение не установлено; описан следующий поэтапный подход.
Первая линия
Внутриочаговая инъекция стероидов : триамцинолона ацетонид 10–40 мг/мл. Показана эффективность, сопоставимая с системным введением1)3).
Пероральные стероиды : преднизон (1 мг/кг/сут, затем снижение через 10 дней). Высокая частота ремиссии, но рецидивы5).
НПВП и антигистаминные препараты : используются в качестве начальной терапии.
Вторая линия и далее
Антибиотики : миноциклин 100 мг/сут (эффективен в комбинации со стероидами)1)2). Также применялась пульс-терапия азитромицином (500 мг/сут × 3 дня/нед).
Иммунодепрессанты и биологические препараты : клофазимин, метотрексат, дапсон, сульфасалазин. Инфликсимаб (на основании сходства с болезнью Крона) 1).
Мазь такролимуса 0,03% : эффективна при отеке век, рефрактерном к стероидам3).
Противовирусные препараты (ацикловир 400 мг каждые 4 часа) могут применяться в комбинации с кортикостероидами при параличе лицевого нерва 5).
При параличе лицевого нерва, устойчивом к консервативному лечению, эффективным вариантом является декомпрессия лицевого нерва. Сообщалось о значительном улучшении с тяжелого паралича (VI степень по шкале Хауса-Бракмана) до II степени5), а также предполагается профилактический эффект против будущих рецидивов. Контролируемых исследований по сравнению с консервативным лечением не проводилось, но при стойком параличе IV степени и выше следует рассмотреть хирургическое вмешательство.
Основной патологией MRS является хроническое гранулематозное воспаление с преобладанием неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем. Гистологически оно сопровождается многоядерными гигантскими клетками типа Лангерганса, периваскулярной мононуклеарной воспалительной инфильтрацией, лимфедемой и фиброзом.
С иммунологической точки зрения показано участие клеточно-опосредованного иммунного ответа Th1-типа 1). Активация тучных клеток способствует высвобождению цитокинов (IL-1, IL-6), что, как полагают, вызывает местное гранулематозное воспаление и отек 2).
Механизм паралича лицевого нерва заключается в сдавлении нервной ткани гранулематозной инфильтрацией и отеком. При каждом рецидиве нерв прогрессивно повреждается, что приводит к удлинению продолжительности паралича 5).
В качестве генетической основы предполагаются мутации в области 9p11 и гене FATP1 (SLC27A1), однако клиническое и генетическое разнообразие заболевания велико, и окончательный вывод не был сделан 3).
Обсуждается возможность того, что MRS, гранулематозный хейлит, саркоидоз и болезнь Крона могут составлять непрерывный спектр 1). Все эти заболевания характеризуются неказеозными гранулемами вследствие иммунного ответа Th1-типа и имеют клинические и гистопатологические сходства.
Talidere и соавт. (2021) сообщили о 51-летней женщине, у которой после инфекции COVID-19 через 4 года произошел рецидив синдрома Мелькерссона-Розенталя (MRS)2). У нее наблюдалась полная классическая триада: отек губ, паралич правого лицевого нерва и складчатый язык, и состояние улучшилось после терапии гидроксихлорохином, азитромицином и стероидами. Было высказано предположение, что тучные клетки могут играть общую роль в воспалительной реакции при COVID-19 и MRS, и впервые сообщено, что инфекция COVID-19 может быть триггером рецидива MRS.
Estacia и соавт. (2022) сообщили об улучшении у 59-летней женщины с изолированным отеком правого века (моносимптомная MRS), рефрактерным к 5 внутриочаговым инъекциям триамцинолона (в течение 1 года) и пероральному преднизолону, после применения мази такролимуса 0,03%3). Это рассматривается как новая местная терапия стероид-рефрактерного отека век.
Alencar и соавт. (2023) сообщили о значительном улучшении (II степень) после декомпрессии лицевого нерва при третьем приступе (паралич левой стороны VI степени) у 38-летней женщины с семейным MRS через 8 месяцев после операции 5). У брата, сына, матери и сестры пациентки был складчатый язык, а у брата в анамнезе был паралич лицевого нерва, что указывает на аутосомно-доминантный тип наследования. Этот случай, не ответивший на консервативное лечение (преднизон 60 мг/сут, ацикловир 400 мг), предполагает эффективность отсроченной декомпрессии и возможный профилактический эффект против будущих рецидивов.
Гетерозиготная мутация SLC27A1 (FATP1) была описана как кандидатный ген MRS, однако из-за значительного клинического и генетического разнообразия объяснить все заболевание одной мутацией гена сложно 3). Прогресс в генетических исследованиях обещает прояснить патогенез MRS и выявить терапевтические мишени.
