口腔面部水肿
发生频率：最高，见于80%~100%的病例。
典型特征：单侧、无痛、非凹陷性。好发于上唇。
病程：初期为短暂性、间歇性，但后期可能变为持续性。可能导致组织纤维化。
鉴别：与血管性水肿相似，但MRS更持久且对抗组胺药无效。补体水平正常。
梅尔克松-罗森塔尔综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 梅尔克森-罗森塔尔综合征概述
Section titled “1. 梅尔克森-罗森塔尔综合征概述”梅尔克森-罗森塔尔综合征（Melkersson-Rosenthal Syndrome; MRS）是一种非干酪性慢性肉芽肿性神经皮肤疾病。表现为口腔和面部水肿，活检可见肉芽肿性炎症。属于称为“口面部肉芽肿病（orofacial granulomatosis）”的疾病群。
本症的历史记载如下。1928年，Ernst Melkersson首次详细报告了复发性面神经麻痹和水肿的存在。1931年，Curt Rosenthal补充描述了沟状舌（lingua plicata），1949年，Lüscher首次使用了“Melkersson-Rosenthal综合征”这一名称3)。
流行病学上，估计在一般人群中的发生率为0.08%2)。最常见于20至30岁人群，发病时的平均年龄为39岁（范围：8至79岁）。女性占优势（约为男性的3倍）。
经典三联征包括以下三项：
- 复发性口面部水肿：尤其是唇部肿胀（肉芽肿性唇炎）
- 复发性周围性面神经麻痹
- 沟状舌（lingua plicata）
所有三种症状同时出现的病例仅占8%～25%。多数患者仅表现1～2种症状，单一症状型有时被描述为肉芽肿性唇炎（Miescher唇炎）1)。
部分研究者提示本病可能是结节病或克罗恩病的症状之一，是否为独立疾病尚未明确。
Q
是否必须三个症状都具备才能诊断？
A
经典三联征全部出现的病例仅占8%25%。如果病史和体格检查确认了12个症状，或者活检发现肉芽肿性唇炎，也可以做出诊断。确诊较为罕见，需要长期随访观察。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
J Casper, S Mohammad-Khani, J J Schmidt et al. Melkersson–Rosenthal syndrome in the context of sarcoidosis: a case report . Journal of Medical Case Reports. 2021 Oct 4; 15:488. Figure 2. PMCID: PMC8489098. License: CC BY.
图：Melkersson-Rosenthal综合征的典型表现
患者自觉的症状多种多样。
- 口唇、面部肿胀：多为无痛性，左右不对称
- 面部僵硬：面神经麻痹导致的左右不对称
- 舌部沟纹、裂纹：沟纹舌引起的症状
- 头痛、偏头痛、耳鸣、听力下降、眩晕
- 口干、吞咽困难
- 干眼症、视物模糊、泪液过多
- 眼睑肿胀：无痛性、非凹陷性、缓慢发作的眼睑水肿3)
三征的各要素在发生频率和特征上差异很大。
面神经麻痹
发生率：病例的47-60%（最高90%）。单侧或双侧。
病程：初次发作常可恢复，但随着复发，持续时间延长并可能变为永久性。复发率为3-11%。
与水肿的关系：可在口腔面部水肿发生前数年或后数年出现。13%～50%的患者同时出现水肿和面神经麻痹。
流行病学：MRS相关面神经麻痹的年发病率为每10万人0.36例5)。
沟状舌
出现频率：30%～35%的病例。
性状：深度约2mm，长度约15mm的沟。有时为先天性。
诊断意义：由于在正常人群的5%中也可观察到，因此单独出现不能作为诊断依据。
眼科表现方面，也有仅表现为眼睑水肿的单症状型MRS的报道3)。其他眼科伴随表现包括球后视神经炎、角膜混浊、干性角结膜炎、眼睑松弛症（blepharochalasis）3)。全身并发症包括憩室炎和葡萄膜炎，提示可能与克罗恩病和结节病相关。
Q
面神经麻痹如何与贝尔麻痹区分？
A
贝尔麻痹不伴有口面部水肿。而MRS中80~100%的病例可见口面部水肿。当复发性面神经麻痹伴有口面部水肿时，应积极怀疑MRS。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”病因不明。以下因素被认为与之相关，但尚未发现能解释MRS病因的强关联性。
诱因/风险因素分类如下。
| 分类 | 主要因素 |
|---|---|
| 遗传因素 | 常染色体显性遗传（9p11）、FATP1/SLC27A1基因突变 |
| 感染与免疫 | EBV、VZV、CMV、HSV、COVID-19、Th1型细胞免疫应答 |
| 过敏原 | 食品添加剂、麸质、金/汞/钴、牙科汞合金 |
| 药物 | ACE抑制剂、钙拮抗剂 |
| 其他 | 压力、激素变化、UV-B过敏、特应性 |
关于遗传因素，已有报道指出第9号染色体短臂（9p11）上的致病基因呈常染色体显性遗传。在中国家系中报道了ATP1（FATP1）基因突变，也有杂合性SLC27A1（FATP1）突变的报道，但尚未确定3)。在家族性MRS的报道中，患者的哥哥、儿子、母亲、姐姐出现了沟状舌5)。
关于感染，病毒感染（EBV、VZV、CMV、HSV）可能成为诱因。有报道称以COVID-19感染为契机，出现了时隔4年的复发案例，提示肥大细胞的激活可能共同参与了COVID-19的炎症反应和MRS的病理过程2)。
免疫学上认为涉及Th1型细胞免疫应答1)。过敏原包括含麸质食品、巧克力、肉桂、食品添加剂（谷氨酸钠）、牙膏、金属（金、汞、钴、锌）、牙科汞合金等1)。
相关疾病方面，与克罗恩病和结节病的重叠存在争议。在结节病的诊断中，MRS被列为应排除的“其他肉芽肿性皮肤病”之一，需要鉴别两者。
Q
如果家人有相同症状，是否存在遗传关联？
A
MRS提示常染色体显性遗传，有报道家族中出现沟状舌和面神经麻痹的病例5)。但该疾病的临床和遗传异质性较大，尚未确定遗传原因3)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”基于病史和体格检查的临床诊断是基础。如果观察到三个主要特征中的两个或以上，或者活检证实为肉芽肿性唇炎，则足以诊断5)。确诊的情况很少见，需要长期随访。
病理组织学检查
Section titled “病理组织学检查”虽然对确诊并非必需，但很有用。特征性组织学表现如下：
- 非干酪性上皮样细胞肉芽肿：在诊断中很重要
- 多核朗格汉斯型巨细胞
- 淋巴水肿、血管周围单核细胞性炎症浸润、纤维化
为排除感染，进行周边虹膜前粘连染色、Ziehl-Neelsen染色、Grocott银染色等1)4)。
血液及影像学检查
Section titled “血液及影像学检查”为鉴别诊断进行以下检查。
- 血清钙和ACE活性：正常可排除结节病1)
- 胸部X线和HRCT：确认有无肺门淋巴结肿大（排除结节病）
- CT和MRI：确认软组织增厚。MRI也可用于评估面神经3)
- 神经电生理检查：通过面神经运动神经传导检查确认动作电位振幅降低5)
如果根据眼部表现怀疑结节病，应进行血液检查（血清ACE、血清可溶性IL-2受体）和胸部X线检查，必要时转诊至呼吸内科或皮肤科。
MRS有许多鉴别诊断，由于临床症状与更常见的疾病重叠，可能被漏诊。
| 鉴别疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 血管性水肿 | MRS更持久，对抗组胺药无效，补体水平正常 |
| 结节病 | 肺门淋巴结肿大、ACE升高、sIL-2R升高可鉴别 |
| 克罗恩病 | 有无消化道症状、便潜血、结肠镜检查4) |
| 贝尔麻痹 | 不伴口腔颜面水肿 |
| 眼睑水肿的鉴别 | 肿瘤、假肿瘤、淋巴增殖性疾病、甲状腺眼病3) |
其他鉴别诊断包括甲状腺功能减退症、上腔静脉综合征、淋巴管瘤、丹毒和淋巴瘤。诊断可能需要眼科、皮肤科、免疫科、消化科等多学科协作。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”尚无根治方法，复发不可避免。虽有自然缓解的报道，但若不进行治疗，症状发作可能更频繁且持续时间更长。标准治疗方法尚未确立，以下阶梯式方法已有报道。
一线选择
病灶内类固醇注射：曲安奈德10-40 mg/mL。已显示与全身给药具有同等疗效1)3)。
口服类固醇：泼尼松（1 mg/kg/日，10天后逐渐减量）。缓解率高但会复发5)。
NSAIDs/抗组胺药：用作初始治疗。
二线及后续治疗
抗病毒药物（阿昔洛韦400 mg每4小时一次）有时与类固醇联合用于面神经麻痹5)。
- 面神经减压术：适用于保守治疗无效的持续性或复发性面神经麻痹。在House-Brackmann分级IV级或以上时考虑。有报道显示术后8个月从VI级改善至II级，并提示有预防未来复发的效果5)。90天后的延迟减压术也被认为有效5)。
- 口唇成形术（cheiloplasty）：用于治疗难治性口唇肿胀。
- 氦氖激光照射：有报告称对病程不足4年的患者有益。
- 放射治疗：尚未证实有一致的疗效。
Q
药物治疗效果不佳时，手术是否有效？
A
对于保守治疗无效的面神经麻痹，面神经减压术是有效的选择。有报道显示重度麻痹（House-Brackmann VI级）可戏剧性改善至II级5)，并提示有预防未来复发的效果。虽然尚未进行与保守治疗的对照试验，但对于IV级及以上的持续性麻痹，应考虑手术。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”MRS的基本病理状态是以非干酪性上皮细胞肉芽肿为主的慢性肉芽肿性炎症。组织学上伴有多核朗格汉斯型巨细胞、血管周围单核细胞炎性浸润、淋巴水肿和纤维化。
免疫学机制方面，已显示Th1型细胞免疫应答的参与1)。肥大细胞的活化促进细胞因子（IL-1、IL-6）释放，被认为可引发局部肉芽肿性炎症和水肿2)。
面神经麻痹的机制是肉芽肿性浸润和水肿对神经组织的压迫。每次复发时神经会进行性损伤，因此麻痹持续时间会延长5)。
遗传学基础方面，提示9p11区域、FATP1（SLC27A1）基因突变，但由于疾病的临床和遗传多样性较大，尚未得出确定性结论3)。
有讨论认为MRS、肉芽肿性唇炎、结节病、克罗恩病可能构成连续谱系1)。这些疾病均以Th1型免疫应答导致的非干酪样肉芽肿为特征，具有临床和组织病理学上的相似性。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”COVID-19与MRS复发机制
Section titled “COVID-19与MRS复发机制”Talidere等人（2021）报告了一例51岁女性，因COVID-19感染导致4年未复发的MRS再次发作2)。患者出现唇部水肿、右侧面神经麻痹和沟状舌的经典三联征，经羟氯喹、阿奇霉素和类固醇治疗后好转。研究认为肥大细胞可能在COVID-19和MRS的炎症反应中发挥共同作用，首次报告了COVID-19感染可能成为MRS复发的诱因。
他克莫司外用治疗眼睑水肿的应用
Section titled “他克莫司外用治疗眼睑水肿的应用”Estacia等人（2022）报告了一例仅表现为右眼睑水肿的单症状型MRS（59岁女性），该患者对5次（1年内）病灶内曲安奈德注射和口服泼尼松龙均无效，应用他克莫司0.03%软膏后症状改善3)。该疗法作为类固醇难治性眼睑水肿的新型局部治疗备受关注。
面神经减压术的结局与家族性MRS
Section titled “面神经减压术的结局与家族性MRS”Alencar等人（2023）报告了一例家族性MRS（38岁女性）第三次发作（左侧VI级麻痹）接受面神经减压术，术后8个月显著改善至II级5)。患者的兄弟、儿子、母亲和姐姐有沟状舌，兄弟有面神经麻痹病史，呈现常染色体显性遗传模式。该病例在保守治疗（泼尼松60 mg/日、阿昔洛韦400 mg）无效后，延迟减压术的有效性和未来预防复发的效果得到提示。
FATP1基因突变的意义
Section titled “FATP1基因突变的意义”SLC27A1（FATP1）杂合突变被报道为MRS的候选致病基因，但临床和遗传异质性较大，难以用单一基因突变解释整个疾病3)。随着基因研究的进展，有望阐明MRS的病理机制并确定治疗靶点。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tummidi S, Nagendran P, Anthony ML, Ramani RJ, Shankaralingappa A, Gopinath H. Granulomatous cheilitis of Miescher: a rare entity. BMC women’s health. 2023;23(1):118. doi:10.1186/s12905-023-02280-9. PMID:36944970; PMCID:PMC10031989.
- Taşlıdere B, Mehmetaj L, Özcan AB, Gülen B, Taşlıdere N. Melkersson-Rosenthal Syndrome Induced by COVID-19. The American journal of emergency medicine. 2021;41:262.e5-262.e7. doi:10.1016/j.ajem.2020.08.018. PMID:32829989; PMCID:PMC7428670.
- Estacia CT, Gameiro Filho AR, da Silveira IBE, Gameiro RR, Barba ALSD. Melkersson-Rosenthal syndrome: a rare variant of the monosymptomatic form. GMS ophthalmology cases. 2022;12:Doc04. doi:10.3205/oc000191. PMID:35291587; PMCID:PMC8900159.
- Aukerman E, List M, Avashia-Khemka N. Melkersson-Rosenthal syndrome of the vulva. JAAD case reports. 2022;27:35-37. doi:10.1016/j.jdcr.2022.07.006. PMID:35996444; PMCID:PMC9391513.
- Alencar TN, Botelho MM, Carasek N, Bahmad F Jr. Surgical Treatment Outcome for Familial Melkersson-Rosenthal Syndrome. The American journal of case reports. 2023;24:e938670. doi:10.12659/AJCR.938670. PMID:36755481; PMCID:PMC9923774.