متلازمة ميلكرسون-روزنتال (MRS) هي مرض جلدي عصبي حبيبي مزمن غير جبني. يظهر مع وذمة في الفم والوجه، ويظهر الخزعة التهابًا حبيبيًا. ينتمي إلى مجموعة الأمراض التي تسمى “الورم الحبيبي الفموي الوجهي”.
التاريخ الطبي لهذه المتلازمة هو كما يلي: في عام 1928، أبلغ إرنست ميلكرسون لأول مرة بالتفصيل عن وجود شلل الوجه المتكرر والوذمة. في عام 1931، أضاف كورت روزنتال وصف اللسان المشقوق (lingua plicata)، وفي عام 1949، استخدم لوشير لأول مرة اسم “متلازمة ميلكرسون-روزنتال” 3).
من الناحية الوبائية، يُقدر أن 0.08% من عامة السكان يصابون به 2). يظهر بشكل أكثر شيوعًا في العقدين الثالث والرابع من العمر، ويبلغ متوسط عمر ظهور الأعراض 39 عامًا (النطاق: 8-79 عامًا). يُعتقد أن النساء أكثر عرضة للإصابة (حوالي 3 أضعاف).
الثلاثية الكلاسيكية هي الثلاثة التالية.
تظهر الأعراض الثلاثة معًا في 8-25% فقط من الحالات. غالبًا ما تظهر أعراض واحدة أو اثنتان فقط، وقد يُوصف النوع أحادي الأعراض باسم التهاب الشفة الحبيبي (التهاب شفة ميشير) 1).
يقترح بعض الباحثين أن هذه الحالة قد تكون أحد أعراض الساركويد أو داء كرون، ولا يزال الجدل قائمًا حول ما إذا كانت مرضًا مستقلاً أم لا.
تتواجد الثالوث الكلاسيكي كاملاً في 8-25% فقط من الحالات. يمكن التشخيص إذا تم تأكيد عرض أو اثنين من خلال التاريخ المرضي والفحص السريري، أو إذا أظهرت الخزعة التهاب الشفة الحبيبي. التشخيص النهائي نادر ويتطلب متابعة طويلة الأمد.
تتنوع الأعراض التي يشعر بها المريض بشكل كبير.
تختلف عناصر الثالوث بشكل كبير في تكرار الظهور والخصائص.
الوذمة الوجهية الفموية
تكرار الظهور: الأعلى بنسبة 80-100% من الحالات.
الخصائص النموذجية: أحادية الجانب، غير مؤلمة، غير قابلة للانطباع. تحدث غالبًا في الشفة العليا.
المسار: في البداية يكون عابرًا ومتقطعًا، لكنه قد يصبح مستمرًا لاحقًا. قد يؤدي إلى تليف الأنسجة.
التشخيص التفريقي: مشابه للوذمة الوعائية، لكن MRS أكثر استمرارًا ولا يستجيب لمضادات الهيستامين. مستوى المتممة طبيعي.
شلل العصب الوجهي
معدل الحدوث: 47-60% من الحالات (حتى 90%). أحادي أو ثنائي الجانب.
المسار: غالبًا ما يتحسن في المرة الأولى، لكن مع التكرار تطول المدة وقد يصبح دائمًا. معدل التكرار 3-11%.
العلاقة مع الوذمة: قد تظهر قبل أو بعد سنوات من وذمة الوجه والفم. في 13-50% من المصابين، تحدث الوذمة مع شلل العصب الوجهي.
علم الأوبئة: معدل حدوث شلل العصب الوجهي المرتبط بمتلازمة ميلكرسون-روزنتال هو 0.36 حالة لكل 100,000 شخص سنويًا5).
لسان مشقوق
معدل الحدوث: 30-35% من الحالات.
الخصائص: أخاديد بعمق حوالي 2 مم وطول حوالي 15 مم. قد تكون خلقية.
الأهمية التشخيصية: توجد أيضًا في 5% من الأشخاص الطبيعيين، لذا لا تعتبر دليلاً تشخيصيًا بمفردها.
تم الإبلاغ عن نوع MRS أحادي الأعراض يظهر فقط وذمة الجفن كعلامة عينية 3). تشمل العلامات العينية المصاحبة الأخرى التهاب العصب البصري الخلفي، عتامة القرنية، التهاب القرنية والملتحمة الجاف، وترهل الجفن (blepharochalasis) 3). تم الإبلاغ عن مضاعفات جهازية مثل التهاب الرتج والتهاب العنبية، مما يشير إلى ارتباط مع مرض كرون والساركويد.
شلل بيل لا يصاحبه وذمة وجهية فموية. بينما في MRS، توجد الوذمة الوجهية الفموية في 80-100% من الحالات. إذا كان شلل العصب الوجهي المتكرر مصحوبًا بوذمة وجهية فموية، يجب الاشتباه بقوة في MRS.
المسببات غير معروفة. يُعتقد أن العوامل التالية متورطة، لكن لم يتم العثور على ارتباط قوي يفسر سبب MRS.
تصنف المحفزات وعوامل الخطر على النحو التالي.
| تصنيف | العوامل الرئيسية |
|---|---|
| العوامل الوراثية | وراثة جسمية سائدة (9p11)، طفرة جين FATP1/SLC27A1 |
| العدوى والمناعة | EBV، VZV، CMV، HSV، COVID-19، استجابة مناعية خلوية من النوع Th1 |
| مسببات الحساسية | المضافات الغذائية، الغلوتين، الذهب، الزئبق، الكوبالت، ملغم الأسنان |
| الأدوية | مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، حاصرات قنوات الكالسيوم |
| أخرى | الإجهاد، التغيرات الهرمونية، فرط الحساسية للأشعة فوق البنفسجية ب، التأتب |
بخصوص العوامل الوراثية، تم الإبلاغ عن وراثة جسمية سائدة مع وجود الجين المسبب على الذراع القصير للكروموسوم 9 (9p11). تم الإبلاغ عن طفرة جين ATP1 (FATP1) في عائلة صينية، كما تم الإبلاغ عن طفرة متغايرة SLC27A1 (FATP1) ولكن لم يتم تأكيدها بعد 3). في حالات MRS العائلية المبلغ عنها، لوحظ وجود لسان مشقوق لدى أخ المريض وابنه وأمه وأخته 5).
بالنسبة للأمراض المعدية، يمكن أن تكون العدوى الفيروسية (EBV، VZV، CMV، HSV) محفزات. تم الإبلاغ عن حالة انتكاسة بعد 4 سنوات بسبب عدوى COVID-19، مما يشير إلى أن تنشيط الخلايا البدينة قد يشارك بشكل مشترك في الاستجابة الالتهابية لـ COVID-19 وفي التسبب في متلازمة MRS2).
من الناحية المناعية، يُعتقد أن الاستجابة المناعية الخلوية من النوع Th1 متورطة 1). تشمل المواد المسببة للحساسية الأطعمة المحتوية على الغلوتين، الشوكولاتة، القرفة، المضافات الغذائية (غلوتامات أحادية الصوديوم)، معجون الأسنان، المعادن (الذهب، الزئبق، الكوبالت، الزنك)، وملغم الأسنان 1).
تمت مناقشة التداخل مع مرض كرون والساركويد كأمراض مرتبطة. في تشخيص الساركويد، يُذكر MRS كأحد “الأمراض الجلدية الحبيبية الأخرى” التي يجب استبعادها، مما يتطلب التمييز بينهما.
يُشتبه في أن متلازمة ميلكرسون-روزنتال (MRS) تتبع وراثة جسدية سائدة، وقد تم الإبلاغ عن حالات داخل العائلات تعاني من اللسان المشقوق وشلل العصب الوجهي 5). ومع ذلك، فإن التنوع السريري والوراثي للمرض كبير، ولم يتم تحديد السبب الوراثي بعد 3).
يعتمد التشخيص الأساسي على التاريخ المرضي والفحص السريري. يعتبر التشخيص كافيًا إذا وُجد اثنان على الأقل من الأعراض الثلاثة، أو إذا أكدت الخزعة وجود التهاب الشفة الحبيبي 5). نادرًا ما يتم تأكيد التشخيص النهائي، وتكون المتابعة طويلة الأمد ضرورية.
ليست ضرورية للتشخيص النهائي ولكنها مفيدة. النتائج النسيجية المميزة هي كما يلي:
لاستبعاد العدوى، يتم إجراء صبغة التصاق القزحية المحيطية، صبغة Ziehl-Neelsen، صبغة Grocott الفضية وغيرها1)4).
يتم إجراء الفحوصات التالية للتشخيص التفريقي.
عند الاشتباه في الساركويد بناءً على العلامات العينية، يجب إجراء فحوصات الدم (نشاط ACE في الدم، مستقبل IL-2 القابل للذوبان في الدم) وتصوير الصدر بالأشعة السينية، وتحويل المريض إلى أخصائي أمراض الجهاز التنفسي أو الجلدية حسب الحاجة.
هناك العديد من التشخيصات التفريقية لمتلازمة ميركيل رافو (MRS)، وقد يتم التغاضي عنها لأن الأعراض السريرية تتداخل مع أمراض أكثر شيوعًا.
| المرض التفريقي | نقطة التفريق |
|---|---|
| الوذمة الوعائية | متلازمة ميركيل رافو (MRS) أكثر استمرارية، ولا تستجيب لمضادات الهيستامين، ومستوى المتممة طبيعي |
| الساركويد | تضخم العقد اللمفية النقيرية، ارتفاع ACE، ارتفاع sIL-2R للتمييز |
| داء كرون | وجود أعراض هضمية، فحص الدم الخفي في البراز، تنظير القولون4) |
| شلل بيل | لا يصاحبه وذمة وجهية فموية |
| تشخيص تفريقي لوذمة الجفن | ورم، ورم كاذب، أمراض التكاثر اللمفاوي، اعتلال العين الدرقي3) |
تشمل الأمراض التفريقية الأخرى قصور الغدة الدرقية، متلازمة الوريد الأجوف العلوي، الورم الوعائي اللمفي، الحمرة، واللمفوما. قد يتطلب التشخيص تعاونًا متعدد التخصصات بين طب العيون والأمراض الجلدية والمناعة والجهاز الهضمي.
لا يوجد علاج شافٍ، والانتكاس لا مفر منه. تم الإبلاغ عن حالات شفاء تلقائي، ولكن إذا لم يتم العلاج، فقد تصبح نوبات الأعراض أكثر تكرارًا وطويلة الأمد. لم يتم وضع علاج قياسي، وقد تم الإبلاغ عن النهج التدريجي التالي.
الخط الأول
حقن الستيرويد داخل الآفة: تريامسينولون أسيتونيد 10-40 ملغم/مل. أظهر فعالية مماثلة للعلاج الجهازي1)3).
الستيرويدات الفموية: بريدنيزون (1 ملغم/كغم/يوم، لمدة 10 أيام ثم تخفيض تدريجي). معدل شفاء مرتفع لكنه ينتكس5).
مضادات الالتهاب غير الستيرويدية ومضادات الهيستامين: تستخدم كعلاج أولي.
الخط الثاني وما بعده
المضادات الحيوية: مينوسيكلين 100 ملغم/يوم (فعال بالاشتراك مع الستيرويدات)1)2). كما تم تجربة العلاج النبضي بالأزيثروميسين (500 ملغم/يوم × 3 أيام/أسبوع).
الأدوية المثبطة للمناعة والبيولوجية: كلوفازيمين، ميثوتريكسات، دابسون، سلفاسالازين. إنفليكسيماب (بناءً على التشابه مع مرض كرون) 1).
مرهم تاكروليموس 0.03%: فعال في حالات تورم الجفن غير المستجيبة للستيرويدات3).
قد تُستخدم الأدوية المضادة للفيروسات (أسيكلوفير 400 ملغ كل 4 ساعات) مع الستيرويدات لعلاج شلل العصب الوجهي5).
تعد جراحة تخفيف ضغط العصب الوجهي خيارًا فعالًا لشلل العصب الوجهي المقاوم للعلاج التحفظي. تم الإبلاغ عن حالات تحسن كبير من الشلل الشديد (House-Brackmann Grade VI) إلى الدرجة II 5)، كما تشير الدلائل إلى فعاليتها في منع الانتكاس مستقبلًا. لم تُجرَ تجارب مقارنة مع العلاج التحفظي، لكن يُوصى بالنظر في الجراحة للشلل المستمر من الدرجة IV فما فوق.
المرض الأساسي في متلازمة رامزي هانت هو التهاب حبيبي مزمن يتكون أساسًا من أورام حبيبية ظهارية غير جبنية. نسيجيًا، يصاحبه خلايا عملاقة متعددة النوى من نوع لانغرهانس، وارتشاح التهابي وحيد النواة حول الأوعية، ووذمة لمفية، وتليف.
من الناحية المناعية، يُشار إلى مشاركة الاستجابة المناعية الخلوية من النوع Th1 1). يُعتقد أن تنشيط الخلايا البدينة يحفز إطلاق السيتوكينات (IL-1، IL-6)، مما يؤدي إلى التهاب حبيبي موضعي ووذمة 2).
آلية شلل العصب الوجهي هي الضغط على النسيج العصبي بسبب التسلل الحبيبي والوذمة. مع كل انتكاسة، يتلف العصب تدريجيًا، مما يؤدي إلى إطالة مدة الشلل 5).
تشير الأدلة الوراثية إلى وجود طفرات في جين FATP1 (SLC27A1) في المنطقة 9p11، لكن التنوع السريري والوراثي الكبير للمرض يمنع الوصول إلى استنتاجات نهائية 3).
يُعتقد أن متلازمة MRS والتهاب الشفة الحبيبي والساركويد ومرض كرون قد تشكل طيفًا متصلًا 1). تتميز هذه الأمراض جميعها بأورام حبيبية غير جبنية ناتجة عن استجابة مناعية من النوع Th1، وتشترك في أوجه تشابه سريرية ونسيجية مرضية.
أبلغ Talidere وآخرون (2021) عن امرأة تبلغ من العمر 51 عامًا عانت من انتكاسة متلازمة ميلكرسون-روزنتال بعد 4 سنوات بسبب عدوى كوفيد-192). ظهرت عليها الثالوث الكلاسيكي المتمثل في وذمة الشفة وشلل العصب الوجهي الأيمن واللسان المشقوق، وتحسنت بعد العلاج بالهيدروكسي كلوروكين والأزيثروميسين والستيرويدات. نوقش احتمال أن تلعب الخلايا البدينة دورًا مشتركًا في التفاعلات الالتهابية لكل من كوفيد-19 ومتلازمة ميلكرسون-روزنتال، وتم الإبلاغ لأول مرة عن أن عدوى كوفيد-19 قد تكون محفزًا لانتكاسة المتلازمة.
استاسيا وآخرون (2022) أبلغوا عن تحسن في حالة امرأة تبلغ من العمر 59 عامًا تعاني من متلازمة موربيوس أحادية الأعراض مع وذمة جفن العين اليمنى فقط، والتي لم تستجب لخمس حقن داخل الآفة من تريامسينولون (على مدى عام واحد) والبريدنيزون الفموي، بعد تطبيق مرهم تاكروليمس 0.03% 3). يُعتبر هذا العلاج الموضعي الجديد واعدًا للوذمة الجفنية المقاومة للستيرويدات.
ألينكار وآخرون (2023) أبلغوا عن تحسن ملحوظ إلى الدرجة الثانية بعد 8 أشهر من إجراء تخفيف ضغط العصب الوجهي للنوبة الثالثة (شلل من الدرجة السادسة على الجانب الأيسر) لمتلازمة ميلكرسون-روزنتال العائلية (امرأة تبلغ 38 عامًا)5). كان لدى شقيق المريضة وابنها وأمها وأختها لسان مشقوق، وكان لدى شقيقها تاريخ من شلل العصب الوجهي، مما أظهر نمط وراثة جسمية سائدة. كانت هذه حالة لم تتحسن بالعلاج المحافظ (بريدنيزون 60 ملغ/يوم وأسيكلوفير 400 ملغ)، مما يشير إلى فعالية تخفيف الضغط المتأخر وتأثيره الوقائي من الانتكاس المستقبلي.
تم الإبلاغ عن طفرة متغايرة الزيجوت في جين SLC27A1 (FATP1) كجين مرشح لسبب MRS، ولكن نظرًا للتنوع السريري والوراثي الكبير، من الصعب تفسير المرض بأكمله بطفرة جينية واحدة 3). من المتوقع أن يؤدي التقدم في الأبحاث الجينية إلى توضيح الآلية المرضية لـ MRS وتحديد الأهداف العلاجية.
