멜커슨-로젠탈 증후군

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 재발성 구강안면 부종, 안면신경마비, 주름혀의 고전적 삼징을 특징으로 하는 드문 육아종성 신경피부 질환이다.
• 고전적 삼징후가 모두 나타나는 경우는 전체 증례의 825%에 불과하며, 대부분은 12가지 증상만으로 발병한다.
• 일반 인구의 0.08%에서 발생하며, 20~30대 여성에게 많다.
• 진단은 주로 병력과 신체 검진에 기반한 임상 진단이며, 생검에서 비건락성 육아종이 확인되면 지지 소견이 된다.
• 근치적 치료법은 없으며, 재발은 피할 수 없다. 병변 내 스테로이드 주사가 일차 선택으로 사용된다.
• 보존적 치료에 저항하는 지속성·재발성 안면신경마비에는 안면신경감압술이 효과적인 선택지가 됩니다.
• 사르코이드증이나 크론병과의 감별이 중요하며, 다직종 협력이 필요한 경우가 있습니다.

1. 멜커슨-로젠탈 증후군이란

멜커슨-로젠탈 증후군(Melkersson-Rosenthal Syndrome; MRS)은 비건락성 만성 육아종성 신경피부 질환입니다. 구강 및 안면 부종을 나타내며, 생검에서는 육아종성 염증이 관찰됩니다. ‘구강안면 육아종증(orofacial granulomatosis)‘이라는 질환군에 속합니다.

이 질환의 역사적 기록은 다음과 같습니다. 1928년 Ernst Melkersson이 재발성 안면신경마비와 부종의 존재를 처음으로 상세히 보고했습니다. 1931년 Curt Rosenthal이 주름혀(lingua plicata)를 추가로 기술했고, 1949년 Lüscher가 ‘Melkersson-Rosenthal 증후군’이라는 명칭을 처음 사용했습니다³⁾.

역학적으로 일반 인구의 0.08%에서 발생하는 것으로 추정됩니다²⁾. 2030대에 가장 흔히 나타나며, 발병 시 평균 연령은 39세(범위: 879세)입니다. 여성 우세(약 3배)로 알려져 있습니다.

고전적 삼징후는 다음과 같습니다.

• 재발성 구강안면 부종: 특히 입술 부종(육아종성 구순염)
• 재발성 말초성 안면신경마비
• 주름혀(lingua plicata)

세 가지 증상이 모두 나타나는 경우는 전체 증례의 825%에 불과합니다. 대부분은 12가지 증상만 나타내며, 단일 증상형은 육아종성 구순염(Miescher 구순염)으로 기술되기도 합니다¹⁾.

일부 연구자들은 이 질환이 사르코이드증이나 크론병의 증상 중 하나일 가능성을 제시하고 있으며, 독립적인 질환인지 여부는 아직 해결되지 않은 상태입니다.

Q 세 가지 증상이 모두 갖춰져야 진단할 수 있는가?

A

고전적 삼징후가 모두 나타나는 경우는 증례의 825%에 불과합니다. 병력과 신체 검진에서 12가지 증상이 확인되거나, 생검에서 육아종성 구순염이 확인된 경우에도 진단이 가능합니다. 확정 진단이 내려지는 경우는 드물며, 장기적인 경과 관찰이 필요합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

J Casper, S Mohammad-Khani, J J Schmidt et al. Melkersson–Rosenthal syndrome in the context of sarcoidosis: a case report . Journal of Medical Case Reports. 2021 Oct 4; 15:488. Figure 2. PMCID: PMC8489098. License: CC BY.

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자각 증상

환자가 자각하는 증상은 다양하다.

• 입술·얼굴의 부종 : 무통성인 경우가 많고, 좌우 비대칭
• 얼굴의 뻣뻣함 : 안면신경마비에 따른 좌우 차이
• 혀의 홈·갈라짐 : 구상설에 따른 증상
• 두통·편두통, 이명·난청, 어지럼증
• 구강 건조, 연하 곤란
• 안구건조증, 시야 흐림, 과도한 눈물
• 눈꺼풀 부종: 무통성·비압흔성·서서히 발생하는 눈꺼풀 부종³⁾

임상 소견

세 가지 주요 징후는 발현 빈도와 특징이 크게 다릅니다.

구강안면 부종

발현 빈도：증례의 80~100%로 가장 높은 빈도.

전형적 성상：편측성·무통성·비압흔성. 윗입술에 호발.

경과：초기에는 일과성·간헐적이나 이후 지속성이 될 수 있음. 조직의 섬유화에 이르는 가능성이 있음.

감별：혈관성 부종과 유사하나 MRS는 더 지속적이고 항히스타민제에 반응하지 않음. 보체가는 정상.

안면 신경 마비

발현 빈도：증례의 47~60%(최대 90%). 편측성 또는 양측성.

경과：첫 번째는 회복되는 경우가 많지만, 재발함에 따라 지속 기간이 길어져 영구적이 될 수 있음. 재발률은 3~11%.

부종과의 관계: 구강안면부종 수년 전 또는 수년 후에 나타날 수 있다. 환자의 13~50%에서 부종과 안면신경마비가 동반된다.

역학: MRS 관련 안면신경마비의 발생률은 10만 명당 0.36명/년⁵⁾입니다.

열구설

발현 빈도: 증례의 30~35%.

성상: 깊이 약 2mm, 길이 약 15mm의 홈. 선천성인 경우도 있다.

진단적 의의: 정상 인구의 5%에서도 관찰되므로 단독으로는 진단 근거가 되지 않는다.

안과적 소견으로 안검 부종만을 나타내는 단일 증상형 MRS도 보고되었다³⁾. 그 외 안과적 동반 소견으로 구후시신경염, 각막 혼탁, 건성 각결막염, 안검 이완증(blepharochalasis)이 있다³⁾. 전신 합병증으로 게실염과 포도막염이 보고되었으며, 크론병 및 사르코이드증과의 연관성이 시사된다.

Q 안면 신경 마비는 벨 마비와 어떻게 구별하는가?

A

벨 마비는 구강안면 부종을 동반하지 않습니다. 반면 MRS에서는 80~100%의 증례에서 구강안면 부종이 관찰됩니다. 재발성 안면신경마비에 구강안면 부종이 동반되는 경우 MRS를 적극적으로 의심해야 합니다.

3. 원인 및 위험 요인

병인은 알려져 있지 않습니다. 다음 요인들이 관련되어 있는 것으로 생각되지만, MRS의 원인을 설명할 강력한 연관성은 발견되지 않았습니다.

유발 요인 및 위험 요인은 다음과 같이 분류됩니다.

분류	주요 인자
유전적 요인	상염색체 우성 유전(9p11), FATP1/SLC27A1 유전자 변이
감염·면역	EBV, VZV, CMV, HSV, COVID-19, Th1형 세포성 면역 반응
알레르겐	식품 첨가물, 글루텐, 금·수은·코발트, 치과용 아말감
약물	ACE 억제제, 칼슘 길항제
기타	스트레스, 호르몬 변화, UV-B 과민증, 아토피

유전적 요인으로는 제9염색체 단완(9p11)에 원인 유전자를 가진 상염색체 우성 유전이 보고되었다. ATP1(FATP1) 유전자 변이가 중국 가계에서 보고되었고, 이형접합성 SLC27A1(FATP1) 변이도 보고되었으나 확정되지는 않았다³⁾. 가족성 MRS 보고 사례에서 환자의 형, 아들, 어머니, 누나에게 주름혀가 관찰되었다⁵⁾.

감염증에 대해서는 바이러스 감염(EBV, VZV, CMV, HSV)이 유발 요인이 될 수 있다. COVID-19 감염을 계기로 4년 만에 재발한 사례가 보고되었으며, 비만세포의 활성화가 COVID-19의 염증 반응과 MRS의 병태에 공통적으로 관여할 가능성이 시사되었다²⁾.

면역학적으로는 Th1형 세포성 면역 반응의 관여가 생각됩니다¹⁾. 알레르겐으로는 글루텐 함유 식품, 초콜릿, 시나몬, 식품 첨가물(글루탐산나트륨), 치약, 금속(금, 수은, 코발트, 아연), 치과용 아말감 등이 있습니다¹⁾.

관련 질환으로 크론병, 유육종증과의 중복이 논의되고 있습니다. 유육종증 진단 시 MRS는 배제해야 할 ‘다른 육아종성 피부 질환’ 중 하나로 꼽히며, 두 질환의 감별이 필요합니다.

Q 가족 중 같은 증상이 있는 경우 유전적 연관성이 있는가?

A

MRS에서는 상염색체 우성 유전이 시사되며, 가족 내에 구열설이나 안면 신경 마비를 가진 예가 보고되었습니다⁵⁾. 그러나 질환의 임상적·유전적 다양성이 크므로 유전적 원인이 확정되지는 않았습니다³⁾.

예방·일상 관리

유발 가능성이 있는 식품·알레르겐(글루텐 함유 식품, 식품 첨가물, 치약 성분 등)을 파악하고 가능한 범위에서 회피하는 것이 재발 예방에 도움이 될 수 있습니다. 스트레스 관리와 호르몬 균형에 대한 고려도 재발에 영향을 줄 수 있습니다. 증상이 재발한 경우 조기에 전문의와 상담하십시오.

4. 진단과 검사 방법

임상 진단

병력과 신체 검진에 기반한 임상 진단이 기본입니다. 세 가지 주요 증상 중 두 가지 이상이 확인되거나 생검에서 육아종성 구순염이 확인되면 진단에 충분한 것으로 간주됩니다⁵⁾. 확정 진단이 내려지는 경우는 드물며, 장기적인 경과 관찰이 필요합니다.

병리조직학적 검사

진단 확정에 필수적이지는 않지만 유용합니다. 특징적인 조직 소견은 다음과 같습니다.

• 비건락성 상피세포 육아종: 진단에 중요
• 다핵 랑게르한스형 거대세포
• 림프부종·혈관주위 단핵구성 염증 침윤·섬유화

감염증 배제를 위해 주변 홍채 전유착 염색, Ziehl-Neelsen 염색, Grocott 은염색 등을 시행합니다¹⁾⁴⁾.

혈액·영상 검사

감별 진단을 위해 다음 검사를 시행합니다.

• 혈청 칼슘·ACE 활성도: 정상일 경우 사르코이드증을 배제합니다¹⁾
• 흉부 X선·HRCT: 폐문 림프절 종대 유무 확인 (사르코이드증 배제)
• CT·MRI: 연부조직 비후 확인. MRI는 안면신경 평가에도 사용됩니다³⁾
• 신경전기생리검사：안면신경의 운동신경전도검사에서 활동전위 진폭 감소를 확인⁵⁾

안구 소견에서 사르코이드증이 의심되는 경우 혈액검사(혈청 ACE, 혈청 가용성 IL-2 수용체)와 흉부 X선을 시행하고, 필요에 따라 호흡기내과·피부과에 의뢰해야 합니다.

감별 진단

MRS는 많은 감별 진단이 있으며, 임상 증상이 더 흔한 질환과 중복되어 간과되는 경우가 있습니다.

감별 질환	감별 포인트
혈관성 부종	MRS는 더 지속적, 항히스타민제에 불응, 보체치 정상
사르코이드증	폐문 림프절 종창, ACE 상승, sIL-2R 상승으로 감별
크론병	소화기 증상 유무, 잠혈 검사, 대장내시경4)
벨 마비	구강안면 부종을 동반하지 않음
안검 부종의 감별	종양, 가성종양, 림프증식성 질환, 갑상샘 안병증3)

기타 감별 질환으로 갑상선 기능 저하증, 상대정맥 증후군, 림프관종, 단독, 림프종이 있습니다. 진단에는 안과, 피부과, 면역내과, 소화기내과 등 여러 전문과의 협진이 필요한 경우가 있습니다.

5. 표준적인 치료법

근치적 치료법은 존재하지 않으며 재발은 피할 수 없습니다. 자연 관해도 보고되지만, 치료가 이루어지지 않으면 증상 에피소드가 더 빈번하고 장기화될 가능성이 있습니다. 표준적인 치료법은 확립되지 않았으며, 다음과 같은 단계적 접근법이 보고되었습니다.

약물 요법

1차 선택

병변 내 스테로이드 주사: 트리암시놀론 아세토나이드 10~40 mg/mL. 전신 투여와 동등한 유효성이 입증되었습니다¹⁾³⁾.

경구 스테로이드: 프레드니손 (1 mg/kg/일, 10일간 투여 후 점감). 관해율은 높지만 재발합니다⁵⁾.

NSAIDs·항히스타민제: 초기 치료로 사용합니다.

2차 선택 이후

항균제: 미노사이클린 100mg/일 (스테로이드와 병용 시 유효)¹⁾²⁾. 아지스로마이신 펄스 요법(500mg/일×3일/주)도 시도되고 있습니다.

면역억제제·생물학적 제제: 클로파지민, 메토트렉세이트, 답손, 설파살라진. 인플릭시맙(크론병과의 유사성에 기반)¹⁾.

타크로리무스 연고 0.03%: 안검 부종에 대해 스테로이드 불응성 예에서 유효³⁾.

항바이러스제(아시클로버 400mg 4시간마다)는 안면신경마비에 대해 스테로이드와 병용되는 경우가 있습니다⁵⁾.

외과적 치료

• 안면신경감압술: 보존적 치료에 반응하지 않는 지속성·재발성 안면신경마비에 적응됩니다. House-Brackmann Grade IV 이상에서 고려합니다. Grade VI에서 Grade II로의 개선 사례가 보고되었으며(수술 후 8개월), 향후 재발 예방 효과도 시사됩니다⁵⁾. 90일 이후의 지연 감압술도 효과적인 것으로 알려져 있습니다⁵⁾.
• 구순성형술(cheiloplasty): 난치성 입술 부종에 대해 시행됩니다.
• 헬륨네온 레이저 조사: 유병 기간 4년 미만인 환자에게 유익하다는 보고가 있다.
• 방사선 요법: 일관된 효과는 인정되지 않았다.

치료 시 주의사항

근치적 치료법은 존재하지 않으며, 어떤 치료를 해도 재발은 피할 수 없다. 스테로이드 장기 사용 시 당뇨병, 골다공증, 감염증 위험에 주의해야 한다. 치료 반응성은 개인차가 크며, 여러 치료법을 시도해야 할 수 있다. 눈꺼풀 부종에 대해 타크로리무스 연고 사용 시 자극감이나 피부 감염증에 주의한다³⁾.

Q 약물 치료가 효과가 충분하지 않은 경우, 수술이 효과적인가요?

A

보존적 치료에 저항하는 안면신경마비에는 안면신경감압술이 효과적인 선택지가 됩니다. 중증 마비(House-Brackmann Grade VI)에서 Grade II로의 극적인 개선 사례가 보고되었으며⁵⁾, 향후 재발 예방 효과도 시사되고 있습니다. 보존적 치료와의 비교 대조 시험은 아직 실시되지 않았지만, Grade IV 이상의 지속성 마비에서는 수술을 고려해야 합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

MRS의 기본 병태는 비건락성 상피세포 육아종을 주체로 하는 만성 육아종성 염증입니다. 조직학적으로는 다핵 랑게르한스형 거대세포, 혈관주위 단핵구성 염증 침윤, 림프부종, 섬유화를 동반합니다.

면역학적 기전으로는 Th1형 세포성 면역 반응의 관여가 보고되었습니다¹⁾. 비만 세포의 활성화가 사이토카인(IL-1, IL-6) 방출을 촉진하여 국소 육아종성 염증과 부종을 유발하는 것으로 생각됩니다²⁾.

안면 신경 마비의 기전은 육아종성 침윤과 부종에 의한 신경 조직의 압박입니다. 재발할 때마다 신경이 점진적으로 손상되므로 마비의 지속 기간이 연장됩니다⁵⁾.

유전학적 기반으로는 9p11 영역, FATP1(SLC27A1) 유전자 변이가 시사되었으나, 질환의 임상적·유전적 다양성이 커 확정적 결론에는 이르지 못했습니다³⁾.

MRS·육아종성 구순염·사르코이드증·크론병이 연속적 스펙트럼을 구성할 가능성이 논의되고 있습니다¹⁾. 이들 질환은 모두 Th1형 면역 반응에 의한 비건락성 육아종을 특징으로 하며, 임상적·조직병리학적 유사성을 가집니다.

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7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계의 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

아래 내용은 현재 연구 단계 또는 임상시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가 대상 참고 정보입니다.

COVID-19와 MRS 재발 기전

Talidere 등(2021)은 COVID-19 감염을 계기로 4년 만에 MRS가 재발한 51세 여성을 보고했습니다²⁾. 입술 부종, 오른쪽 안면 신경 마비, 주름진 혀의 고전적 3징후를 모두 보였으며, 하이드록시클로로퀸, 아지스로마이신, 스테로이드 요법으로 호전되었습니다. 비만 세포가 COVID-19와 MRS의 염증 반응에서 공통된 역할을 할 가능성이 고려되었으며, COVID-19 감염이 MRS 재발의 유발 요인이 될 수 있음이 처음으로 보고되었습니다.

타크로리무스 외용의 눈꺼풀 부종에의 응용

Estacia 등(2022)은 오른쪽 눈꺼풀 부종만을 보인 단일 증상형 MRS(59세 여성)에서 병변 내 트리암시놀론 주사 5회(1년간) 및 경구 프레드니손에 불응했던 증례에 대해 타크로리무스 0.03% 연고를 적용하여 호전을 보고했습니다³⁾. 스테로이드 불응성 눈꺼풀 부종에 대한 새로운 국소 요법으로 주목받고 있습니다.

안면신경 감압술의 결과와 가족성 MRS

Alencar 등(2023)은 가족성 MRS(38세 여성)의 3차 발작(좌측 Grade VI 마비)에 대해 안면신경 감압술을 시행하였고, 수술 후 8개월에 Grade II로 현저한 호전을 보고하였다⁵⁾. 환자의 오빠, 아들, 어머니, 언니에게 주름혀가 있었고, 오빠에게 안면신경마비 병력이 있어 상염색체 우성 유전 패턴을 보였다. 보존적 치료(프레드니손 60mg/일, 아시클로버 400mg)로는 호전되지 않은 증례로, 지연 감압술의 유효성과 향후 재발 예방 효과가 시사되었다.

FATP1 유전자 변이의 의의

MRS의 원인 유전자 후보로 SLC27A1(FATP1)의 이형접합 변이가 보고되었으나, 임상적·유전적 다양성이 커서 단일 유전자 변이로 질환 전체를 설명하기는 어렵다³⁾. 유전자 연구의 진전으로 MRS의 병태 규명과 치료 표적 동정이 기대된다.

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8. 참고 문헌

1. Tummidi S, Nagendran P, Anthony ML, Ramani RJ, Shankaralingappa A, Gopinath H. Granulomatous cheilitis of Miescher: a rare entity. BMC women’s health. 2023;23(1):118. doi:10.1186/s12905-023-02280-9. PMID:36944970; PMCID:PMC10031989.
2. Taşlıdere B, Mehmetaj L, Özcan AB, Gülen B, Taşlıdere N. Melkersson-Rosenthal Syndrome Induced by COVID-19. The American journal of emergency medicine. 2021;41:262.e5-262.e7. doi:10.1016/j.ajem.2020.08.018. PMID:32829989; PMCID:PMC7428670.
3. Estacia CT, Gameiro Filho AR, da Silveira IBE, Gameiro RR, Barba ALSD. Melkersson-Rosenthal syndrome: a rare variant of the monosymptomatic form. GMS ophthalmology cases. 2022;12:Doc04. doi:10.3205/oc000191. PMID:35291587; PMCID:PMC8900159.
4. Aukerman E, List M, Avashia-Khemka N. Melkersson-Rosenthal syndrome of the vulva. JAAD case reports. 2022;27:35-37. doi:10.1016/j.jdcr.2022.07.006. PMID:35996444; PMCID:PMC9391513.
5. Alencar TN, Botelho MM, Carasek N, Bahmad F Jr. Surgical Treatment Outcome for Familial Melkersson-Rosenthal Syndrome. The American journal of case reports. 2023;24:e938670. doi:10.12659/AJCR.938670. PMID:36755481; PMCID:PMC9923774.