鐵相關假說
機轉：L-鐵蛋白過量→游離鐵增加→活性氧（ROS）產生→水晶體氧化損傷
問題：L-鐵蛋白不直接結合鐵，水晶體結晶沉積物含鐵量低。目前認為可能性不大。
遺傳性高鐵蛋白血症白內障症候群
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是遺傳性高鐵蛋白血症白內障症候群？
Section titled “1. 什麼是遺傳性高鐵蛋白血症白內障症候群？”遺傳性高鐵蛋白血症白內障症候群（HHCS）是一種體染色體顯性遺傳疾病，特徵為血液和組織中的鐵蛋白過度蓄積，導致早發性雙側白內障。也稱為Bonneau-Beaumont症候群3)。
1995年由Bonneau（法國）和Girelli（義大利）獨立報告6)。這是第一個被描述為由轉譯調控缺陷引起的疾病3)。
致病基因是位於第19號染色體上FTL基因（鐵蛋白L鏈）5’-非轉譯區中的鐵反應元件（IRE）突變。此突變損害了與鐵調節蛋白（IRP）的結合，解除了對L-鐵蛋白轉譯的抑制。結果，無論鐵水平如何，L-鐵蛋白都會過量產生。
根據澳洲的一項研究，估計患病率為1/200,0006)，但有人指出這可能被低估。全球約有160個家族被報導，Cat-Map資料庫中登記了約120個家族2)。
Q
遺傳性高鐵蛋白血症白內障症候群有多罕見？
A
估計患病率為1/200,000，但HHCS作為高鐵蛋白血症的原因常被忽略。全球約有160個家族被報導。如果進行準確診斷，實際患病率可能更高。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”HHCS的主要自覺症狀是眩光（刺眼）和視力下降。
- 眩光：在強烈陽光或夜間駕駛時惡化。眩光症狀往往比白內障程度所預期的更嚴重。
- 視力下降：緩慢進展。即使有明顯白內障，也可能無症狀。
- 癲癇發作：有報告與HHCS相關1)。但這是放血後使用去鐵胺所致，並非HHCS本身的症狀。
雙側對稱性白內障是特徵性表現。發病年齡從出生後9週到14歲不等，部分病例直至成年才被診斷。有報告稱3歲時仍未出現白內障3)。鐵蛋白水平與白內障嚴重程度相關。
白內障形態的主要模式如下所示。
| 模式 | 特徵 |
|---|---|
| 結晶性斑點 | 放射狀白色結晶沉積1) |
| 縫線白內障 | 軸性和周邊白色沉積2) |
| 粉塵狀白內障 | 微細混濁散在分佈2) |
裂隙燈顯微鏡下可見水晶體核和皮質中有麵包屑樣白色混濁5)6)。這些表現緩慢進展6)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”HHCS的病因是FTL基因（第19號染色體）IRE區域的突變。迄今已報導至少47種突變（36個點突變、9個缺失、2個插入缺失）6)。
主要突變及其特徵如下所示。
- c.-160A>G（Paris1突變）：首個報導的突變。在土耳其最常見1)6)。
- c.-157G>A：在巴西的三個家族中發現2)。
- c.-167C>T（Madrid/Philadelphia突變）：在鐵蛋白919 ng/mL的家族中報導6)。
- c.-168G>T：在一名3歲兒童中發現3)。
- c.-168G>C：在一個捷克家族中發現4)。
突變位置與嚴重程度存在相關性。位於IRE結構六核苷酸環或C凸起的突變往往導致更高的鐵蛋白水平6)。
這是一種體染色體顯性遺傳疾病，患者子女有50%的機率遺傳。也有新生突變的報告3)。常與HFE基因突變（尤其是H63D）共存，導致誤診為遺傳性血色素沉著症1)2)4)。
Q
如果家族中有此疾病，遺傳給孩子的機率是多少？
A
由於是體染色體顯性遺傳，患者子女有50%的機率遺傳。但也有無家族史的新生突變病例報告3)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”當高鐵蛋白血症無鐵過載或發炎證據，且合併青少年雙側白內障時，應懷疑HHCS。確診需透過FTL基因IRE區域的基因檢測。
家族史是重要的篩檢工具1)3)。若家系中有兩人以上出現高鐵蛋白血症和早期白內障，即使無基因檢測也可臨床診斷1)。也可根據白內障的形態特徵懷疑HHCS6)。
HHCS的典型檢查結果如下所示。
- 血清鐵蛋白：顯著升高（通常>1,000 ng/mL）。報告範圍為919–4,899 ng/mL2)6)。
- 血清鐵：正常
- 總鐵結合能力（TIBC）：正常
- 運鐵蛋白飽和度：正常
- 肝臟MRI：無鐵沉積1)
HHCS與遺傳性血色素沉著症（HH）皆以高鐵蛋白血症為共同表現，但檢查值模式明顯不同。
| 檢查項目 | HHCS | HH |
|---|---|---|
| 血清鐵 | 正常 | 升高 |
| 轉鐵蛋白飽和度 | 正常 | 升高 |
| 總鐵結合能力 | 正常 | 降低 |
HH是最重要的鑑別診斷，是放血和鐵螯合治療的適應症1)。若誤將HHCS當作HH進行這些治療，會導致嚴重的缺鐵性貧血。
其他鑑別診斷包括以下疾病：
Q
與遺傳性血色素沉著症的區別是什麼？
A
HHCS患者的血清鐵、總鐵結合能力（TIBC）及運鐵蛋白飽和度均正常，無鐵過量。而遺傳性血色素沉著症患者的血清鐵和運鐵蛋白飽和度升高，導致肝臟、心臟和胰臟鐵沉積。對HHCS患者進行放血治療會迅速導致缺鐵性貧血，因此鑑別診斷極為重要。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”HHCS中唯一受影響的器官是水晶體。因此，對有症狀的白內障進行手術摘除是唯一的治療方法。
標準術式為超音波乳化術（phacoemulsification）合併人工水晶體植入術2)。年輕患者因調節力喪失成為問題，需在術式選擇上加以考量。
Khoramnia等人（2021）對一名18歲的HHCS患者施行了Duet手術5)。這是一種雙重植入法，將一枚複曲面單焦點人工水晶體（+22.5D）植入囊袋內，並在睫狀溝中額外植入一枚輔助三焦點人工水晶體（Sulcoflex）。術後3個月達成了良好的遠、中、近視力。輔助水晶體可在未來疾病變化時取出，這對年輕患者具有戰略優勢。
建議HHCS患者及其家屬定期進行眼科檢查，以便早期發現白內障3)。
Q
為什麼鐵蛋白高卻不能進行放血治療？
A
在HHCS中，鐵蛋白過度產生，但體內鐵儲存量本身正常。放血會導致鐵快速流失，引發重度缺鐵性貧血1)。詳情請參見「病理生理學」章節。
6. 病理生理學·詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學·詳細發病機制”鐵蛋白的結構與功能
Section titled “鐵蛋白的結構與功能”鐵蛋白是由H鏈（亞鐵氧化酶活性）和L鏈（鐵核形成和鐵釋放促進）的24個亞基組成的球殼狀蛋白質。血清鐵蛋白主要由L鏈組成，並部分糖基化6)。
正常的IRP/IRE調控機制
Section titled “正常的IRP/IRE調控機制”細胞內鐵穩態通過IRP（鐵調節蛋白）和IRE（鐵反應元件）的相互作用進行調節6)。
HHCS中轉譯調控的破壞
Section titled “HHCS中轉譯調控的破壞”FTL基因的IRE突變導致IRP與IRE的結合受損。結果，無論鐵水平如何，L-鐵蛋白mRNA的轉譯抑制被解除，導致L-鐵蛋白持續過量產生6)。
IRE結構的細節
Section titled “IRE結構的細節”IRE由以下結構組成6)。
- 6核苷酸頂端環（5’-CAGUGN-3’）
- 5對莖
- 不對稱C凸起
- 可變長度的下部莖
突變位置不同導致IRP結合障礙程度不同，從而造成鐵蛋白水平和白內障嚴重程度的差異。
白內障形成的機制
Section titled “白內障形成的機制”關於白內障形成，提出了兩種假說6)。
結晶沉積假說（主流）
機轉：不含鐵的L-鐵蛋白聚集體沉積在水晶體皮質→光散射→透明度喪失
依據：沉積物呈點狀、白色麵包屑樣，分布於核與皮質。此假說目前最為有力。
對鐵調素（鐵代謝的核心調節因子）無影響，即使存在HFE H63D突變，鐵調素值也未發生變化4)。
Q
為什麼鐵蛋白會沉積在晶狀體中並引起白內障？
A
FTL IRE突變導致L-鐵蛋白過度產生，不含鐵的L-鐵蛋白聚集體沉積在晶狀體皮質與核中。這些沉積物散射光線，導致晶狀體透明度喪失6)。主要原因是蛋白質的物理沉積，而非鐵的氧化損傷。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”基因型-表現型相關性
Section titled “基因型-表現型相關性”正在研究IRE內突變位置導致的嚴重程度差異。與上下莖的突變相比，六核苷酸環的突變往往導致更高的鐵蛋白水平和更嚴重的白內障6)。
FTL和HFE突變共存
Section titled “FTL和HFE突變共存”Zin等人（2023）分析了巴西的三個家族，報告稱攜帶FTL突變同時攜帶HFE H63D雜合突變的患者鐵蛋白水平可能更高2)。這種共存對表現型的影響需要進一步研究。
尋找遺傳修飾因子
Section titled “尋找遺傳修飾因子”Hemanna等人（2025）報告了一個僅通過男性傳遞四代的HHCS家系3)。這種傳遞模式暗示了印記效應或性別相關修飾因子的參與。已提出需要研究表觀遺傳信號。
早期診斷的前景
Section titled “早期診斷的前景”闡明鐵蛋白水平隨時間的變化與突變位點的相關性，有望提高早期診斷水平3)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Eris T, Yanik AM, Demirtas D, Yilmaz AF, Toptas T.. Hereditary Hyperferritinemia-Cataract Syndrome in a Family With HFE-H63D Mutation. Cureus. 2023;15(3):e36253. doi:10.7759/cureus.36253. PMID:37069863; PMCID:PMC10105638.
- Zin OA, Neves LM, Cunha DP, Motta FL, Agonigi BNS, Horovitz DDG, et al. Genotypic-Phenotypic Correlations of Hereditary Hyperferritinemia-Cataract Syndrome: Case Series of Three Brazilian Families. International journal of molecular sciences. 2023;24(15). doi:10.3390/ijms241511876. PMID:37569253; PMCID:PMC10419074.
- Hemanna A, Sidlow R. Hereditary Hyperferritinemia-Cataract Syndrome: A Pediatric Case Without Congenital Cataract. Cureus. 2025;17(10):e95062. doi:10.7759/cureus.95062. PMID:41281144; PMCID:PMC12635498.
- Ludikova B, Sochorcova L, Jaksic D, Hlusickova Kapralova K, Horvathova M. Clinical and Molecular Clues to Diagnosing Hereditary Hyperferritinemia-Cataract Syndrome: Case Report and Literature Review. Genes. 2025;16(11). doi:10.3390/genes16111381. PMID:41300832; PMCID:PMC12652614.
- Khoramnia R, Yildirim TM, Baur I, Auffarth GU.. Duet procedure to achieve reversible trifocality in a young patient with hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;21:101026. doi:10.1016/j.ajoc.2021.101026. PMID:33615038; PMCID:PMC7881249.
- Celma Nos F, Hernández G, Ferrer-Cortès X, Hernandez-Rodriguez I, Navarro-Almenzar B, Fuster JL, et al. Hereditary Hyperferritinemia Cataract Syndrome: Ferritin L Gene and Physiopathology behind the Disease-Report of New Cases. International journal of molecular sciences. 2021;22(11). doi:10.3390/ijms22115451. PMID:34064225; PMCID:PMC8196845.