Наследственный синдром гиперферритинемии и катаракты (HHCS) — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся избыточным накоплением ферритина в крови и тканях, вызывающее раннюю двустороннюю катаракту. Также называется синдромом Бонно-Бомона 3).
В 1995 году независимо сообщили Бонно (Франция) и Джирелли (Италия) 6). Это первое описанное заболевание, вызванное нарушением регуляции трансляции генов 3).
Ген-причина — мутация железо-чувствительного элемента (IRE) в 5’-нетранслируемой области гена FTL (легкая цепь ферритина), расположенного на 19-й хромосоме. Эта мутация нарушает связывание с железо-чувствительным белком (IRP), снимая репрессию трансляции L-ферритина. В результате L-ферритин избыточно продуцируется независимо от уровня железа.
Предполагаемая распространенность составляет 1/200 000 по данным австралийского исследования6), однако указывается на возможную недооценку. В мире зарегистрировано около 160 семей, и около 120 семей внесены в базу данных Cat-Map2).
Предполагаемая распространенность составляет 1/200 000, однако многие случаи гиперферритинемии остаются нераспознанными как HHCS. В мире зарегистрировано около 160 семей. При точной диагностике фактическая распространенность может быть выше.
Основными субъективными симптомами HHCS являются ослепление и снижение остроты зрения.
Двусторонняя симметричная катаракта является характерным признаком. Возраст начала варьируется от 9 недель до 14 лет, и некоторые случаи остаются недиагностированными до взрослого возраста. Сообщалось о случаях отсутствия катаракты в возрасте 3 лет3). Существует корреляция между уровнем ферритина и тяжестью катаракты.
Основные паттерны морфологии катаракты представлены ниже.
| Паттерн | Особенности |
|---|---|
| Кристаллическое пятно | Радиальные белые кристаллические отложения1) |
| Шовная катаракта | Осевые и периферические белые отложения2) |
| Пылевидная катаракта | Мелкие помутнения рассеяны2) |
При щелевой лампе в ядре и коре хрусталика наблюдаются белые помутнения, напоминающие хлебные крошки («breadcrumb-like»)5)6). Эти изменения медленно прогрессируют6).
Причиной HHCS являются мутации в области IRE гена FTL (19-я хромосома). На сегодняшний день описано не менее 47 мутаций (36 точковых мутаций, 9 делеций, 2 инсерционно-делеционных мутации)6).
Основные мутации и их характеристики приведены ниже.
Существует корреляция между положением мутации и ее тяжестью. Мутации, расположенные в гексануклеотидной петле или C-выступе структуры IRE, как правило, приводят к более высоким уровням ферритина 6).
Это аутосомно-доминантное заболевание, с вероятностью передачи потомству 50%. Сообщается также о de novo мутациях 3). Часто сообщается о сосуществовании с мутациями гена HFE (особенно H63D), что может привести к ошибочному диагнозу наследственного гемохроматоза 1)2)4).
Ввиду аутосомно-доминантного типа наследования вероятность передачи потомству составляет 50%. Однако описаны случаи de novo (новых) мутаций без семейного анамнеза 3).
Гиперферритинемию без признаков перегрузки железом или воспаления в сочетании с ювенильной двусторонней катарактой следует заподозрить HHCS. Окончательный диагноз ставится на основании генетического исследования области IRE гена FTL.
Семейный анамнез является важным инструментом скрининга1)3). Если у двух или более членов семьи выявлены гиперферритинемия и ранняя катаракта, клинический диагноз может быть поставлен без генетического тестирования1). Морфологические особенности катаракты также могут указывать на HHCS6).
Типичные лабораторные данные при HHCS приведены ниже.
HHCS и наследственный гемохроматоз (НГ) имеют общий признак — гиперферритинемию, но их лабораторные показатели четко различаются.
| Параметр исследования | HHCS | HH |
|---|---|---|
| Сывороточное железо | Норма | Повышено |
| Насыщение трансферрина | Норма | Повышено |
| TIBC | Норма | Снижено |
ГГ является наиболее важным дифференциальным диагнозом и требует кровопускания или хелатной терапии железа 1). Ошибочное проведение этих методов лечения при ГГС может привести к тяжелой железодефицитной анемии.
Другие дифференциальные диагнозы включают:
При HHCS сывороточное железо, ОЖСС и насыщение трансферрина в норме, перегрузки железом нет. При наследственном гемохроматозе, напротив, сывороточное железо и насыщение трансферрина повышены, с отложением железа в печени, сердце и поджелудочной железе. Кровопускание при HHCS быстро приводит к железодефицитной анемии, поэтому дифференциация крайне важна.
При HHCS поражается только хрусталик. Следовательно, единственным лечением является хирургическое удаление симптоматической катаракты.
Стандартная процедура — факоэмульсификация с имплантацией интраокулярной линзы 2). У молодых пациентов потеря аккомодации является проблемой, поэтому требуется адаптация выбора хирургической техники.
Khoramnia и соавт. (2021) выполнили процедуру Duet у 18-летнего пациента с HHCS 5). Это метод двойной имплантации: торическая монофокальная интраокулярная линза (+22,5 D) помещается в капсульный мешок, а дополнительная трифокальная линза (Sulcoflex) — в цилиарную борозду. Через три месяца после операции были достигнуты хорошие показатели зрения вдаль, на среднем расстоянии и вблизи. Дополнительную линзу можно удалить при изменении заболевания в будущем, что стратегически выгодно для молодых пациентов.
Пациентам с HHCS и их семьям рекомендуется регулярное посещение офтальмолога для раннего выявления катаракты 3).
При HHCS ферритин вырабатывается в избытке, но запасы железа в организме нормальны. Кровопускание приводит к быстрой потере железа и тяжелой железодефицитной анемии 1). Подробнее см. раздел «Патофизиология».
Ферритин — это глобулярный белок, состоящий из 24 субъединиц: H-цепи (ферроксидазная активность) и L-цепи (образование ядра железа и стимуляция высвобождения). Сывороточный ферритин в основном состоит из L-цепи и частично гликозилирован 6).
Внутриклеточный гомеостаз железа регулируется взаимодействием между IRP (белок, реагирующий на железо) и IRE (элемент, реагирующий на железо) 6).
Мутация IRE в гене FTL нарушает связывание IRP с IRE. В результате подавление трансляции мРНК L-ферритина снимается независимо от уровня железа, что приводит к конститутивной гиперпродукции L-ферритина6).
IRE состоит из следующих структур6).
Положение мутации определяет степень нарушения связывания IRP, что приводит к различиям в уровне ферритина и тяжести катаракты.
Для образования катаракты были предложены две гипотезы6).
Железная гипотеза
Механизм : Избыток L-ферритина → увеличение свободного железа → продукция активных форм кислорода (АФК) → окислительное повреждение хрусталика
Проблема : L-ферритин не связывает железо напрямую, а кристаллические отложения в хрусталике содержат мало железа. В настоящее время эта гипотеза считается маловероятной.
Гипотеза кристаллических отложений (ведущая)
Механизм : агрегаты L-ферритина, не содержащие железа, откладываются в кортикальном слое хрусталика → рассеивание света → потеря прозрачности
Обоснование: Отложения точечные, белые, похожие на крошки хлеба, распределены в ядре и коре. Эта гипотеза в настоящее время является наиболее убедительной.
Влияния на гепсидин (центральный регулятор метаболизма железа) не наблюдается, и даже при наличии мутации HFE H63D изменений уровня гепсидина не выявлено4).
Мутация FTL IRE приводит к избыточной продукции L-ферритина, и агрегаты L-ферритина, не содержащие железо, откладываются в коре и ядре хрусталика. Эти отложения рассеивают свет, что приводит к потере прозрачности хрусталика6). Считается, что основной причиной является не окислительное повреждение железом, а физическое отложение белка.
Изучаются различия в тяжести в зависимости от положения мутации в IRE. Мутации в гексануклеотидной петле приводят к более высокому уровню ферритина и более тяжелой катаракте по сравнению с мутациями в верхнем и нижнем стеблях6).
Zin и соавт. (2023) проанализировали три бразильские семьи и сообщили, что у пациентов с мутацией FTL и гетерозиготной мутацией HFE H63D могут быть более высокие уровни ферритина2). Необходимы дальнейшие исследования влияния этого сосуществования на фенотип.
Hemanna и соавт. (2025) сообщили о семье с HHCS, передававшейся только мужчинам на протяжении четырех поколений 3). Такая картина наследования предполагает участие эффектов импринтинга или модификаторов, связанных с полом. Обсуждается необходимость изучения эпигенетических сигналов.
Ожидается, что выявление корреляции между изменениями уровня ферритина с течением времени и участками мутаций будет способствовать улучшению ранней диагностики 3).
