El síndrome de hiperferritinemia hereditaria con cataratas (HHCS) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por la acumulación excesiva de ferritina en la sangre y los tejidos, que causa cataratas bilaterales de aparición temprana. También se conoce como síndrome de Bonneau-Beaumont 3).
Fue reportado de forma independiente en 1995 por Bonneau (Francia) y Girelli (Italia) 6). Fue la primera enfermedad descrita como causada por un defecto en la regulación de la traducción 3).
El gen causante es una mutación en el elemento de respuesta al hierro (IRE) en la región 5’ no traducida del gen FTL (cadena L de ferritina) ubicado en el cromosoma 19. Esta mutación altera la unión a la proteína reguladora del hierro (IRP), liberando la represión traduccional de la ferritina L. Como resultado, la ferritina L se produce en exceso independientemente de los niveles de hierro.
La prevalencia estimada es de 1/200,000 según un estudio australiano6), pero se ha sugerido que puede ser una subestimación. Se han reportado aproximadamente 160 familias en todo el mundo, y alrededor de 120 familias están registradas en la base de datos Cat-Map2).
La prevalencia estimada es de 1/200,000, pero el HHCS a menudo se pasa por alto como causa de hiperferritinemia. Se han reportado alrededor de 160 familias en todo el mundo. La prevalencia real puede ser mayor si se realiza un diagnóstico preciso.
Los principales síntomas subjetivos del HHCS son el deslumbramiento y la disminución de la visión.
Las cataratas bilaterales y simétricas son un hallazgo característico. La edad de inicio varía desde las 9 semanas hasta los 14 años, y algunos casos no se diagnostican hasta la edad adulta. Se han reportado casos sin cataratas a los 3 años3). Existe una correlación entre los niveles de ferritina y la gravedad de las cataratas.
Los patrones principales de la morfología de las cataratas se muestran a continuación.
| Patrón | Características |
|---|---|
| Moteado cristalino | Depósitos cristalinos blancos radiales1) |
| Catarata sutural | Depósitos blancos axiales y periféricos2) |
| Catarata en polvo | Opacidades finas dispersas 2) |
La microscopía con lámpara de hendidura revela opacidades blancas similares a migas de pan en el núcleo y la corteza del cristalino 5)6). Estos hallazgos progresan lentamente 6).
La HHCS es causada por mutaciones en la región IRE del gen FTL (cromosoma 19). Se han reportado al menos 47 mutaciones (36 mutaciones puntuales, 9 deleciones, 2 inserciones-deleciones) 6).
Las principales mutaciones y sus características se muestran a continuación.
Existe una correlación entre la ubicación de la mutación y la gravedad. Las mutaciones ubicadas en el bucle hexanucleotídico o en la protuberancia C de la estructura IRE tienden a producir niveles más altos de ferritina 6).
Es un trastorno autosómico dominante, con un 50% de probabilidad de herencia en los hijos de personas afectadas. También se han reportado mutaciones de novo 3). Con frecuencia se reporta la coexistencia con mutaciones del gen HFE (especialmente H63D), lo que lleva a un diagnóstico erróneo de hemocromatosis hereditaria 1)2)4).
Debido a que es autosómica dominante, los hijos de personas afectadas tienen un 50% de probabilidad de herencia. Sin embargo, también se han reportado casos de mutaciones de novo sin antecedentes familiares 3).
Se sospecha HHCS cuando hay hiperferritinemia sin evidencia de sobrecarga de hierro o inflamación, acompañada de cataratas bilaterales juveniles. El diagnóstico definitivo se realiza mediante pruebas genéticas de la región IRE del gen FTL.
La historia familiar es una herramienta de cribado importante1)3). Si dos o más miembros de la familia presentan hiperferritinemia y cataratas tempranas, se puede realizar un diagnóstico clínico sin pruebas genéticas1). También se puede sospechar HHCS por las características morfológicas de las cataratas6).
Los hallazgos de laboratorio típicos en HHCS se muestran a continuación.
El HHCS y la hemocromatosis hereditaria (HH) comparten la hiperferritinemia como hallazgo común, pero los patrones de valores de laboratorio son claramente diferentes.
| Ítem de prueba | HHCS | HH |
|---|---|---|
| Hierro sérico | Normal | Elevado |
| Saturación de transferrina | Normal | Elevada |
| TIBC | Normal | Disminuida |
La HH es el diagnóstico diferencial más importante y es una indicación para flebotomía y terapia de quelación de hierro 1). Si estos tratamientos se realizan erróneamente para HHCS, puede provocar anemia ferropénica grave.
Otros diagnósticos diferenciales incluyen los siguientes:
En HHCS, el hierro sérico, la TIBC y la saturación de transferrina son normales, y no hay sobrecarga de hierro. En la hemocromatosis hereditaria, el hierro sérico y la saturación de transferrina están elevados, lo que provoca depósitos de hierro en el hígado, el corazón y el páncreas. Realizar flebotomía en HHCS causa rápidamente anemia ferropénica, por lo que el diagnóstico diferencial es extremadamente importante.
En HHCS, el único órgano afectado es el cristalino. Por lo tanto, la extracción quirúrgica de las cataratas sintomáticas es el único tratamiento.
El procedimiento estándar es la facoemulsificación e implantación de lente intraocular 2). En pacientes jóvenes, la pérdida de acomodación es un problema, por lo que se requiere consideración en la selección de la técnica quirúrgica.
Khoramnia et al. (2021) realizaron el procedimiento Duet en un paciente de 18 años con HHCS 5). Este es un método de doble implantación en el que se inserta un lente intraocular tórico monofocal (+22.5D) dentro del saco capsular y se agrega un lente intraocular trifocal auxiliar (Sulcoflex) en el surco ciliar. Se logró una buena agudeza visual de lejos, intermedia y de cerca a los 3 meses postoperatorios. El lente auxiliar se puede extraer si la enfermedad cambia en el futuro, lo que es estratégicamente ventajoso para pacientes jóvenes.
Se recomiendan exámenes oftalmológicos regulares para los pacientes con HHCS y sus familias para la detección temprana de cataratas 3).
En HHCS, la ferritina se produce en exceso, pero las reservas de hierro del cuerpo en sí son normales. La flebotomía causa una pérdida rápida de hierro, lo que lleva a una anemia ferropénica grave 1). Para más detalles, consulte la sección “Fisiopatología”.
La ferritina es una proteína en forma de caparazón esférico compuesta por 24 subunidades de cadena H (actividad ferrooxidasa) y cadena L (formación del núcleo de hierro y promoción de la liberación de hierro). La ferritina sérica está compuesta principalmente por la cadena L y está parcialmente glicosilada 6).
La homeostasis del hierro intracelular está regulada por la interacción entre IRP (proteína reguladora del hierro) e IRE (elemento de respuesta al hierro) 6).
Las mutaciones en el IRE del gen FTL alteran la unión de IRP al IRE. Como resultado, la represión traduccional del ARNm de L-ferritina se libera independientemente de los niveles de hierro, lo que lleva a una sobreproducción constitutiva de L-ferritina 6).
El IRE consta de la siguiente estructura 6).
El grado de alteración de la unión a IRP varía según la ubicación de la mutación, lo que genera diferencias en los niveles de ferritina y la gravedad de la catarata.
Se han propuesto dos hipótesis para la formación de cataratas6).
Hipótesis relacionada con el hierro
Mecanismo: Exceso de L-ferritina → aumento de hierro libre → producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) → daño oxidativo del cristalino
Problemas: La L-ferritina no se une directamente al hierro, y los depósitos cristalinos en el cristalino tienen bajo contenido de hierro. Actualmente se considera poco probable.
Hipótesis de depósito de cristales (principal)
Mecanismo: Agregados de L-ferritina sin hierro se depositan en la corteza del cristalino → dispersión de la luz → pérdida de transparencia
Fundamento: Los depósitos son punteados, blancos, con aspecto de migas de pan, y se distribuyen en el núcleo y la corteza. Esta hipótesis es actualmente la más aceptada.
No hay efecto sobre la hepcidina (regulador central del metabolismo del hierro), e incluso en casos con mutación HFE H63D coexistente, no se observaron cambios en los niveles de hepcidina4).
La mutación FTL IRE provoca una sobreproducción de L-ferritina, y los agregados de L-ferritina sin hierro se depositan en la corteza y el núcleo del cristalino. Estos depósitos dispersan la luz, lo que resulta en pérdida de transparencia del cristalino6). Se cree que la causa principal es la deposición física de proteínas, no el daño oxidativo por hierro.
Se están estudiando las diferencias en la gravedad según la ubicación de la mutación dentro del IRE. Las mutaciones en el bucle hexanucleótido tienden a dar lugar a niveles más altos de ferritina y cataratas más graves en comparación con las mutaciones en el tallo superior o inferior 6).
Zin et al. (2023) analizaron tres familias brasileñas y reportaron que los pacientes con mutaciones FTL que también portan la mutación heterocigota HFE H63D pueden tener niveles más altos de ferritina 2). Se necesita más investigación sobre el impacto de esta coexistencia en el fenotipo.
Hemanna et al. (2025) reportaron una familia con HHCS transmitida solo a través de varones durante cuatro generaciones 3). Este patrón de transmisión sugiere la participación de efectos de impronta o modificadores relacionados con el sexo. Se ha propuesto la necesidad de investigar las señales epigenéticas.
Se espera que aclarar la correlación entre los cambios en los niveles de ferritina a lo largo del tiempo y los sitios de mutación contribuya a mejorar el diagnóstico temprano 3).
