متلازمة إعتام عدسة العين الناتجة عن فرط فيريتين الدم الوراثي (HHCS) هي مرض وراثي جسمي سائد يتميز بتراكم مفرط للفيريتين في الدم والأنسجة، مما يسبب إعتام عدسة العين الثنائي المبكر. يُعرف أيضًا بمتلازمة بونو-بومون 3).
تم الإبلاغ عنها بشكل مستقل في عام 1995 من قبل بونو (فرنسا) وجيريلي (إيطاليا) 6). وقد تم وصفها كأول مرض ناتج عن خلل في تنظيم الترجمة الجينية 3).
السبب هو طفرة في عنصر الاستجابة للحديد (IRE) في المنطقة غير المترجمة 5’ من جين FTL (سلسلة الفيريتين الخفيفة) الموجود على الكروموسوم 19. تؤدي هذه الطفرة إلى تعطيل الارتباط ببروتين الاستجابة للحديد (IRP)، مما يزيل تثبيط ترجمة الفيريتين الخفيف. ونتيجة لذلك، يتم إنتاج الفيريتين الخفيف بكميات زائدة بغض النظر عن مستويات الحديد.
تقدر نسبة الانتشار بـ 1/200,000 وفقًا لدراسة أسترالية 6)، ولكن يُشار إلى احتمال التقليل من التقدير. تم الإبلاغ عن حوالي 160 عائلة في جميع أنحاء العالم، وتم تسجيل حوالي 120 عائلة في قاعدة بيانات Cat-Map 2).
تقدر نسبة الانتشار بـ 1/200,000، ولكن غالبًا ما يتم تجاهل HHCS كسبب لفرط فيريتين الدم. تم الإبلاغ عن حوالي 160 عائلة في جميع أنحاء العالم. إذا تم التشخيص الدقيق، فقد يكون الانتشار الفعلي أعلى.
الأعراض الذاتية الرئيسية لـ HHCS هي الوهج (الانبهار) وانخفاض الرؤية.
السمة المميزة هي إعتام عدسة العين الثنائي المتناظر. يتراوح عمر البداية من 9 أسابيع إلى 14 عامًا، مع وجود حالات غير مشخصة حتى سن البلوغ. تم الإبلاغ عن حالات لم تظهر فيها إعتام عدسة العين في سن 3 سنوات3). هناك ارتباط بين مستوى الفيريتين وشدة إعتام عدسة العين.
فيما يلي الأنماط الرئيسية لشكل إعتام عدسة العين.
| النمط | السمة |
|---|---|
| بقع بلورية | ترسبات بلورية بيضاء شعاعية1) |
| إعتام عدسة العين الخيطي | ترسبات بيضاء محورية ومحيطية2) |
| إعتام عدسي شبيه بالغبار | عتامات دقيقة منتشرة 2) |
يكشف فحص المصباح الشقي عن عتامات بيضاء تشبه فتات الخبز في نواة وقشرة العدسة 5)6). تتقدم هذه النتائج ببطء 6).
سبب HHCS هو طفرات في منطقة IRE من جين FTL (الكروموسوم 19). تم الإبلاغ عن 47 طفرة على الأقل حتى الآن (36 طفرة نقطية، 9 حذف، 2 إدخال-حذف) 6).
فيما يلي الطفرات الرئيسية وخصائصها.
هناك ارتباط بين موقع الطفرة وشدتها. تميل الطفرات الموجودة في حلقة الهيكسانيوكليوتيد أو انتفاخ C في بنية IRE إلى أن تؤدي إلى مستويات فيريتين أعلى 6).
وهو وراثة جسمية سائدة، وينتقل إلى الأبناء باحتمال 50%. كما وردت تقارير عن طفرات جديدة (de novo) 3). غالبًا ما يُبلغ عن تواجد مشترك مع طفرات جين HFE (خاصة H63D)، مما يؤدي إلى تشخيص خاطئ لداء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي 1)2)4).
بسبب الوراثة الجسدية السائدة، ينتقل المرض إلى أبناء المصاب باحتمال 50%. ومع ذلك، فقد وردت تقارير عن حالات تحدث كطفرات جديدة (de novo) دون تاريخ عائلي 3).
يُشتبه في متلازمة إعتام عدسة العين الوراثي مع فرط فيريتين الدم (HHCS) عند وجود فرط فيريتين الدم دون دليل على فرط الحديد أو الالتهاب مع إعتام عدسة العين الثنائي في سن مبكرة. يتم التأكيد التشخيصي عن طريق الفحص الجيني لمنطقة IRE في جين FTL.
التاريخ العائلي هو أداة فحص مهمة 1)3). إذا وُجد فرط فيريتين الدم وإعتام عدسة العين المبكر لدى شخصين أو أكثر في العائلة، يمكن التشخيص سريريًا دون فحص جيني 1). يمكن أيضًا الاشتباه في HHCS بناءً على السمات الشكلية لإعتام عدسة العين 6).
فيما يلي النتائج المخبرية النموذجية لمتلازمة HHCS.
تشترك متلازمة فريريتين الدم العائلي (HHCS) وداء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (HH) في ارتفاع الفيريتين في الدم، لكن أنماط القيم المختبرية تختلف بوضوح.
| عنصر الفحص | HHCS | HH |
|---|---|---|
| الحديد في المصل | طبيعي | مرتفع |
| تشبع الترانسفيرين | طبيعي | مرتفع |
| TIBC | طبيعي | منخفض |
HH هو أهم مرض تفريقي، وهو مؤشر للفصد والعلاج بالاستخلاب الحديدي 1). إذا تم علاج HHCS خطأً بهذه العلاجات، فقد يؤدي ذلك إلى فقر دم شديد بعوز الحديد.
تشمل الأمراض التفريقية الأخرى ما يلي:
في متلازمة الهيموكروماتوز الخلقي (HHCS)، تكون مستويات الحديد في الدم، السعة الرابطة الكلية للحديد (TIBC)، وإشباع الترانسفيرين طبيعية جميعها، ولا يوجد فرط في الحديد. بينما في داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي، ترتفع مستويات الحديد في الدم وإشباع الترانسفيرين، ويحدث ترسب للحديد في الكبد والقلب والبنكرياس. إجراء الفصد (سحب الدم) في HHCS يؤدي بسرعة إلى فقر الدم الناجم عن نقص الحديد، لذا فإن التمييز بينهما مهم جدًا.
العضو الوحيد المتأثر في HHCS هو العدسة البلورية. لذلك، الاستئصال الجراحي لإعتام عدسة العين المصحوب بأعراض هو العلاج الوحيد.
الإجراء القياسي هو استحلاب العدسة (phacoemulsification) وزرع عدسة داخل العين 2). في المرضى الصغار، يمثل فقدان القدرة على التكيف مشكلة، لذا يتطلب اختيار التقنية الجراحية بعض الابتكار.
أجرى Khoramnia وآخرون (2021) إجراء Duet لمريض يبلغ من العمر 18 عامًا مصاب بمتلازمة هاليرفوردن-سباتز (HHCS) 5). تتضمن هذه الطريقة إدخال عدسة داخل العين أحادية البؤرة توريك (+22.5D) داخل الكيس، وإضافة عدسة ثلاثية البؤر مساعدة (Sulcoflex) في التلم الهدبي. بعد 3 أشهر من الجراحة، تحققت رؤية جيدة للمسافات البعيدة والمتوسطة والقريبة. يمكن إزالة العدسة المساعدة في حال تغير المرض مستقبلًا، مما يمثل ميزة استراتيجية للمرضى الصغار.
يُنصح مرضى متلازمة هاليرفوردن-سباتز (HHCS) وعائلاتهم بإجراء فحوصات عينية دورية للكشف المبكر عن إعتام عدسة العين 3).
في HHCS، يتم إنتاج الفيريتين بشكل مفرط، لكن مخزون الحديد في الجسم طبيعي. يؤدي إراقة الدم إلى فقدان سريع للحديد، مما يسبب فقر دم شديد بسبب نقص الحديد 1). انظر قسم “الفيزيولوجيا المرضية” للحصول على التفاصيل الفيزيولوجيا المرضية.
الفيريتين هو بروتين كروي مجوف يتكون من 24 وحدة فرعية: السلسلة H (نشاط فيروكسيداز) والسلسلة L (تكوين النواة الحديدية وتعزيز إطلاق الحديد). يتكون الفيريتين في المصل بشكل أساسي من السلسلة L، وهو جليكوزيلاتي جزئيًا 6).
يتم تنظيم توازن الحديد داخل الخلايا من خلال التفاعل بين IRP (بروتين الاستجابة للحديد) وIRE (عنصر الاستجابة للحديد) 6).
يؤدي طفرة IRE في جين FTL إلى تعطيل ارتباط IRP بـ IRE. ونتيجة لذلك، يُرفع تثبيط ترجمة mRNA L-فيريتين بغض النظر عن مستوى الحديد، ويُنتج L-فيريتين بشكل مفرط ومستمر 6).
يتكون IRE من البنية التالية 6).
تختلف درجة ضعف ارتباط IRP حسب موقع الطفرة، مما يؤدي إلى اختلاف في مستوى الفيريتين وشدة إعتام عدسة العين.
تم اقتراح فرضيتين لتشكيل إعتام عدسة العين6).
الفرضية المرتبطة بالحديد
الآلية: زيادة L-فيريتين → زيادة الحديد الحر → إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) → تلف أكسدي للعدسة
المشكلات: لا يرتبط L-فيريتين بالحديد مباشرة، والرواسب البلورية في العدسة تحتوي على كمية قليلة من الحديد. يُعتقد حاليًا أنها غير صحيحة.
فرضية الترسيب البلوري (الراجحة)
الآلية: ترسب تجمعات L-فيريتين الخالية من الحديد في قشرة العدسة → تشتت الضوء → فقدان الشفافية
الأساس المنطقي: الترسبات تكون نقطية وبيضاء تشبه فتات الخبز وتتوزع في النواة والقشرة. هذه الفرضية هي السائدة حاليًا.
لا يوجد تأثير على الهيبسيدين (المنظم المركزي لعملية التمثيل الغذائي للحديد)، ولم يُلاحظ أي تغير في مستويات الهيبسيدين حتى في الحالات التي توجد فيها طفرة HFE H63D المصاحبة4).
يؤدي طفرة FTL IRE إلى إفراط إنتاج L-فيريتين، مما يسبب ترسب تجمعات L-فيريتين الخالية من الحديد في قشرة ونواة العدسة. تعمل هذه الترسبات على تشتيت الضوء، مما يؤدي إلى فقدان شفافية العدسة6). يُعتقد أن السبب الرئيسي هو الترسب الفيزيائي للبروتين وليس الضرر التأكسدي الناجم عن الحديد.
تتم دراسة الاختلافات في الشدة بناءً على موقع الطفرة داخل IRE. تؤدي طفرات الحلقة السداسية النوكليوتيد إلى مستويات فيريتين أعلى وإعتام عدسة العين أكثر شدة مقارنة بطفرات الجذع العلوي والسفلي 6).
حلل Zin وآخرون (2023) ثلاث عائلات برازيلية وأبلغوا عن احتمال ارتفاع مستويات الفيريتين لدى المرضى الذين لديهم طفرة FTL بالإضافة إلى طفرة HFE H63D متغايرة الزيجوت 2). هناك حاجة إلى مزيد من البحث حول تأثير هذا التزامن على النمط الظاهري.
أبلغ هيمانا وآخرون (2025) عن عائلة HHCS انتقلت عبر الذكور فقط لأربعة أجيال 3). يشير نمط الانتقال هذا إلى تورط تأثيرات البصمة الجينية أو العوامل المعدلة المرتبطة بالجنس. تم اقتراح الحاجة لدراسة الإشارات اللاجينية.
من المتوقع أن يساهم توضيح العلاقة بين التغيرات الزمنية في مستوى الفيريتين وموقع الطفرة في تحسين التشخيص المبكر 3).
