Herediter hiperferritinemi katarakt sendromu (HHCS), kan ve dokularda aşırı ferritin birikimi ile karakterize, erken başlangıçlı bilateral katarakta neden olan otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. Bonneau-Beaumont sendromu olarak da bilinir 3).
1995 yılında Bonneau (Fransa) ve Girelli (İtalya) tarafından bağımsız olarak tanımlanmıştır 6). Gen translasyon regülasyon bozukluğuna bağlı olduğu tanımlanan ilk hastalıktır 3).
Hastalığa neden olan gen, 19. kromozomda yer alan FTL geninin (ferritin hafif zinciri) 5’-çevrilmeyen bölgesindeki demir yanıt elemanı (IRE) mutasyonudur. Bu mutasyon, demir yanıt proteinine (IRP) bağlanmayı bozarak L-ferritin translasyonunun baskılanmasını ortadan kaldırır. Sonuç olarak, demir seviyesinden bağımsız olarak aşırı L-ferritin üretilir.
Tahmini prevalans, Avustralya’da yapılan bir çalışmada 1/200.000 olarak bildirilmiştir6), ancak eksik teşhis olasılığına dikkat çekilmiştir. Dünya çapında yaklaşık 160 aile rapor edilmiş olup, Cat-Map veritabanında yaklaşık 120 aile kayıtlıdır2).
Tahmini prevalans 1/200.000’dir, ancak hiperferritineminin nedeni olarak HHCS sıklıkla gözden kaçırılmaktadır. Dünya çapında yaklaşık 160 aile rapor edilmiştir. Doğru tanı konulduğunda gerçek prevalansın daha yüksek olması mümkündür.
HHCS’nin başlıca subjektif belirtileri kamaşma (parlama) ve görme azalmasıdır.
İki taraflı, simetrik katarakt karakteristik bulgudur. Başlangıç yaşı doğumdan sonra 9 hafta ile 14 yaş arasında değişir ve erişkin döneme kadar tanı konmamış vakalar vardır. 3 yaşında henüz katarakt görülmeyen vakalar da bildirilmiştir3). Ferritin düzeyi ile katarakt şiddeti arasında korelasyon vardır.
Katarakt morfolojisinin ana paternleri aşağıda gösterilmiştir.
| Patern | Özellik |
|---|---|
| Kristalin fleck | Radyal beyaz kristal birikintileri1) |
| Sütür kataraktı | Eksenel ve periferik beyaz birikintiler 2) |
| Toz benzeri katarakt | Dağınık ince bulanıklıklar 2) |
Yarık lamba mikroskobunda lensin nükleus ve korteksinde “breadcrumb-like” (ekmek kırıntısı benzeri) beyaz opasiteler görülür5)6). Bu bulgular yavaş ilerler6).
HHCS’nin nedeni, FTL genindeki (19. kromozom) IRE bölgesindeki mutasyonlardır. Şimdiye kadar en az 47 mutasyon (36 nokta mutasyonu, 9 delesyon, 2 insersiyon-delesyon) bildirilmiştir6).
Başlıca mutasyonlar ve özellikleri aşağıda gösterilmiştir.
Mutasyonun konumu ile şiddeti arasında bir korelasyon vardır. IRE yapısının hekzanükleotid halkasında veya C çıkıntısında yer alan mutasyonlar, daha yüksek ferritin seviyelerine eğilim gösterir6).
Otozomal dominant kalıtım gösterir; etkilenen bireyin çocuklarına %50 olasılıkla geçer. De novo mutasyonlar da bildirilmiştir3). HFE gen mutasyonları (özellikle H63D) ile birliktelik sıklıkla rapor edilmiş olup, herediter hemokromatozis ile yanlış tanıya neden olabilir1)2)4).
Otozomal dominant kalıtım nedeniyle, hastalığı olan bir kişinin çocuğuna geçme olasılığı %50’dir. Ancak, aile öyküsü olmaksızın de novo (yeni) mutasyonla ortaya çıkan vakalar da bildirilmiştir 3).
Demir yüklenmesi veya inflamasyon kanıtı olmayan hiperferritinemiye juvenil bilateral katarakt eşlik ediyorsa HHCS düşünülür. Kesin tanı, FTL geninin IRE bölgesinin genetik testi ile konur.
Aile öyküsü önemli bir tarama aracıdır1)3). Bir ailede iki veya daha fazla kişide hiperferritinemi ve erken katarakt varsa, genetik test olmaksızın klinik olarak tanı konulabilir1). Kataraktın morfolojik özelliklerinden de HHCS’den şüphelenilebilir6).
HHCS’nin tipik laboratuvar bulguları aşağıda gösterilmiştir.
HHCS ve herediter hemokromatoz (HH) yüksek ferritinemi ortak bulgusuna sahiptir, ancak test değer paternleri belirgin şekilde farklıdır.
| Test parametresi | HHCS | HH |
|---|---|---|
| Serum demiri | Normal | Yüksek |
| Transferrin doygunluğu | Normal | Yüksek |
| TIBC | Normal | Düşük |
HH en önemli ayırıcı tanıdır ve flebotomi veya demir şelasyon tedavisi endikasyonu taşır 1). HHCS ile karıştırılıp bu tedaviler uygulanırsa ciddi demir eksikliği anemisine yol açar.
Diğer ayırıcı tanılar şunlardır:
HHCS’de serum demiri, TIBC ve transferrin satürasyonu normaldir; demir fazlalığı yoktur. Kalıtsal hemokromatozda ise serum demiri ve transferrin satürasyonu yükselir, karaciğer, kalp ve pankreasta demir birikimi olur. HHCS’de kan alma işlemi hızla demir eksikliği anemisine yol açar, bu nedenle ayırıcı tanı son derece önemlidir.
HHCS’de etkilenen tek organ lensdir. Bu nedenle, semptomatik kataraktın cerrahi olarak çıkarılması tek tedavidir.
Standart cerrahi yöntem fakoemülsifikasyon ve göz içi lens implantasyonudur 2). Genç hastalarda akomodasyon kaybı sorun oluşturduğundan, cerrahi yöntem seçiminde özen gereklidir.
Khoramnia ve ark. (2021), 18 yaşındaki bir HHCS hastasına Duet prosedürü uyguladı 5). Kapsül içine torik monofokal göz içi lensi (+22.5D) yerleştirildi ve siliyer oluğa yardımcı trifokal göz içi lensi (Sulcoflex) eklendi. Ameliyattan 3 ay sonra iyi uzak, orta ve yakın görme keskinliği elde edildi. Yardımcı lens, gelecekteki hastalık değişikliklerinde çıkarılabilir olduğu için genç hastalar için stratejik bir avantaj sağlar.
HHCS hastalarına ve ailelerine, erken katarakt tespiti için düzenli göz muayeneleri önerilir 3).
HHCS’de ferritin aşırı üretilir, ancak vücuttaki demir depoları normaldir. Kan alma yapılırsa demir hızla kaybedilir ve şiddetli demir eksikliği anemisi ortaya çıkar 1). Ayrıntılar için “Patofizyoloji” bölümüne bakın.
Ferritin, H zinciri (ferroksidaz aktivitesi) ve L zincirinden (demir çekirdek oluşumu ve demir salınımını teşvik eder) oluşan 24 alt birimden meydana gelen küresel bir kabuk proteinidir. Serum ferritini esas olarak L zincirinden oluşur ve kısmen glikozile edilmiştir 6).
Hücre içi demir homeostazı, IRP (demir yanıt proteini) ve IRE (demir yanıt elemanı) arasındaki etkileşim ile düzenlenir 6).
FTL genindeki IRE mutasyonu, IRP ve IRE arasındaki bağlanmayı bozar. Sonuç olarak, demir seviyesinden bağımsız olarak L-ferritin mRNA’sının translasyon baskılanması kalkar ve L-ferritin sürekli olarak aşırı üretilir6).
IRE aşağıdaki yapılardan oluşur6).
Mutasyonun konumuna bağlı olarak IRP bağlanma bozukluğunun derecesi farklılık gösterir, bu da ferritin düzeyi ve katarakt şiddetinde farklılıklara yol açar.
Katarakt oluşumu hakkında iki hipotez öne sürülmüştür6).
Demir ile ilgili hipotez
Mekanizma: L-ferritin fazlalığı → serbest demir artışı → reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi → lensin oksidatif hasarı
Sorunlar: L-ferritin doğrudan demir bağlamaz ve lens kristal birikintileri düşük demir içeriğine sahiptir. Günümüzde olumsuz olarak değerlendirilmektedir.
Kristal birikimi hipotezi (güçlü)
Mekanizma: Demir içermeyen L-ferritin agregatlarının lens korteksinde birikmesi → ışık saçılımı → şeffaflık kaybı
Kanıt: Birikintiler noktasal, beyaz, ekmek kırıntısı benzeri olup nükleus ve kortekste dağılır. Bu hipotez şu anda güçlü kabul edilmektedir.
Hepsidin (demir metabolizmasının merkezi düzenleyicisi) üzerinde etkisi yoktur ve HFE H63D mutasyonu olan vakalarda da hepsidin düzeylerinde değişiklik gözlenmemiştir4).
FTL IRE mutasyonu, L-ferritinin aşırı üretimine yol açar ve demir içermeyen L-ferritin agregatları lensin korteks ve çekirdeğinde birikir. Bu birikintiler ışığı saçarak lensin şeffaflığını kaybetmesine neden olur 6). Ana nedenin demire bağlı oksidatif hasar değil, proteinin fiziksel birikimi olduğu düşünülmektedir.
IRE içindeki mutasyon konumuna bağlı olarak şiddet farklılıkları araştırılmaktadır. Hekzanükleotid halkasındaki mutasyonlar, üst ve alt saplardaki mutasyonlara kıyasla daha yüksek ferritin seviyelerine ve daha şiddetli katarakta yol açma eğilimindedir6).
Zin ve ark. (2023) Brezilya’daki 3 aileyi analiz etmiş ve FTL mutasyonuna ek olarak HFE H63D heterozigot mutasyonu taşıyan hastalarda ferritin düzeylerinin daha yüksek olabileceğini bildirmiştir2). Bu birlikteliğin fenotip üzerindeki etkisi hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Hemanna ve ark. (2025), 4 kuşak boyunca yalnızca erkeklere aktarılan bir HHCS ailesini bildirmiştir3). Bu aktarım paterni, imprinting etkisi veya cinsiyetle ilişkili modifiye edici faktörlerin rol oynadığını düşündürmektedir. Epigenetik sinyallerin araştırılmasının gerekliliği vurgulanmaktadır.
Ferritin düzeylerindeki zaman içindeki değişim ile mutasyon bölgeleri arasındaki korelasyonun aydınlatılmasının, erken tanının iyileştirilmesine katkıda bulunması beklenmektedir3).
