La sindrome da iperferritinemia ereditaria con cataratta (HHCS) è una malattia autosomica dominante caratterizzata da accumulo eccessivo di ferritina nel sangue e nei tessuti, che causa cataratta bilaterale precoce. È anche chiamata sindrome di Bonneau-Beaumont 3).
È stata riportata indipendentemente nel 1995 da Bonneau (Francia) e Girelli (Italia) 6). È la prima malattia descritta come dovuta a un disturbo della regolazione della traduzione genica 3).
Il gene responsabile è una mutazione dell’elemento di risposta al ferro (IRE) nella regione 5’ non tradotta del gene FTL (catena leggera della ferritina) situato sul cromosoma 19. Questa mutazione compromette il legame con la proteina di risposta al ferro (IRP), rimuovendo la repressione traduzionale della L-ferritina. Di conseguenza, la L-ferritina viene prodotta in eccesso indipendentemente dai livelli di ferro.
La prevalenza stimata è di 1/200.000 secondo uno studio australiano6), ma si sospetta una sottostima. Nel mondo sono state riportate circa 160 famiglie e circa 120 famiglie sono registrate nel database Cat-Map2).
La prevalenza stimata è di 1/200.000, ma molti casi di iperferritinemia vengono trascurati come HHCS. Nel mondo sono state riportate circa 160 famiglie. Con una diagnosi accurata, la prevalenza reale potrebbe essere più alta.
I principali sintomi soggettivi della HHCS sono l’abbagliamento e la riduzione dell’acuità visiva.
La cataratta bilaterale e simmetrica è un reperto caratteristico. L’età di insorgenza varia da 9 settimane a 14 anni e alcuni casi rimangono non diagnosticati fino all’età adulta. Sono stati riportati casi senza cataratta all’età di 3 anni3). Esiste una correlazione tra i livelli di ferritina e la gravità della cataratta.
I principali modelli di morfologia della cataratta sono mostrati di seguito.
| Modello | Caratteristiche |
|---|---|
| Fleck cristallino | Depositi cristallini bianchi radiali1) |
| Cataratta suturale | Depositi bianchi assiali e periferici2) |
| Cataratta polverulenta | Opacità fini disseminate2) |
Alla lampada a fessura si osservano opacità bianche «breadcrumb-like» (a briciole di pane) nel nucleo e nella corteccia del cristallino5)6). Questi reperti progrediscono lentamente6).
La causa della HHCS è una mutazione nella regione IRE del gene FTL (cromosoma 19). Finora sono state riportate almeno 47 mutazioni (36 mutazioni puntiformi, 9 delezioni, 2 inserzioni-delezioni)6).
Le principali mutazioni e le loro caratteristiche sono elencate di seguito.
Esiste una correlazione tra la posizione della mutazione e la sua gravità. Le mutazioni situate nell’ansa esanucleotidica o nella protuberanza C della struttura IRE tendono a dare livelli di ferritina più elevati 6).
Si tratta di una malattia autosomica dominante, con una probabilità di trasmissione ai figli del 50%. Sono state riportate anche mutazioni de novo 3). La coesistenza con mutazioni del gene HFE (in particolare H63D) è spesso segnalata e può portare a una diagnosi errata di emocromatosi ereditaria 1)2)4).
A causa dell’ereditarietà autosomica dominante, la probabilità di trasmissione ai figli è del 50%. Tuttavia, sono stati riportati anche casi di mutazione de novo senza storia familiare 3).
Un’iperferritinemia senza evidenza di sovraccarico di ferro o infiammazione associata a cataratta bilaterale giovanile deve far sospettare HHCS. La diagnosi definitiva si basa sul test genetico della regione IRE del gene FTL.
L’anamnesi familiare è un importante strumento di screening1)3). Se due o più membri della famiglia presentano iperferritinemia e cataratta precoce, la diagnosi clinica può essere posta senza test genetico1). Anche le caratteristiche morfologiche della cataratta possono suggerire HHCS6).
I tipici reperti di laboratorio dell’HHCS sono mostrati di seguito.
L’HHCS e l’emocromatosi ereditaria (HH) condividono l’iperferritinemia, ma i loro pattern di valori di laboratorio sono chiaramente diversi.
| Parametro di esame | HHCS | HH |
|---|---|---|
| Ferro sierico | Normale | Aumentato |
| Saturazione della transferrina | Normale | Aumentata |
| TIBC | Normale | Ridotta |
L’HH è la diagnosi differenziale più importante e richiede salasso o terapia chelante del ferro 1). Se questi trattamenti vengono erroneamente somministrati per HHCS, possono causare grave anemia sideropenica.
Altre diagnosi differenziali includono:
Nell’HHCS, il ferro sierico, la TIBC e la saturazione della transferrina sono normali e non c’è sovraccarico di ferro. Nell’emocromatosi ereditaria, invece, il ferro sierico e la saturazione della transferrina sono elevati, con depositi di ferro nel fegato, cuore e pancreas. Il salasso nell’HHCS provoca rapidamente anemia sideropenica, quindi la diagnosi differenziale è fondamentale.
Nell’HHCS, l’unico organo colpito è il cristallino. Pertanto, l’unico trattamento è la rimozione chirurgica della cataratta sintomatica.
La procedura standard è la facoemulsificazione con impianto di lente intraoculare 2). Nei pazienti giovani, la perdita dell’accomodazione è un problema, quindi è necessario adattare la scelta della tecnica chirurgica.
Khoramnia et al. (2021) hanno eseguito una procedura Duet su un paziente HHCS di 18 anni 5). Si tratta di una doppia inserzione: una lente intraoculare torica monofocale (+22,5 D) nel sacco capsulare e una lente trifocale ausiliaria (Sulcoflex) nel solco ciliare. A tre mesi dall’intervento sono stati raggiunti buoni risultati visivi per lontano, intermedio e vicino. La lente ausiliaria può essere rimossa in caso di futuri cambiamenti della malattia, il che è strategicamente vantaggioso per i pazienti giovani.
Si raccomanda ai pazienti HHSC e alle loro famiglie di sottoporsi a regolari visite oculistiche per la diagnosi precoce della cataratta 3).
Nell’HHCS, la ferritina è sovrapprodotta, ma le riserve di ferro nel corpo sono normali. Il salasso provoca una rapida perdita di ferro, portando a grave anemia sideropenica 1). Vedere la sezione «Fisiopatologia» per i dettagli.
La ferritina è una proteina globulare composta da 24 subunità: catena H (attività ferroossidasica) e catena L (nucleazione del ferro e promozione del rilascio). La ferritina sierica è composta principalmente da catena L ed è parzialmente glicosilata 6).
L’omeostasi del ferro intracellulare è regolata dall’interazione tra IRP (proteina di risposta al ferro) e IRE (elemento di risposta al ferro) 6).
La mutazione dell’IRE nel gene FTL compromette il legame tra IRP e IRE. Di conseguenza, la repressione traduzionale dell’mRNA della L-ferritina viene rimossa indipendentemente dai livelli di ferro, portando a una sovrapproduzione costitutiva di L-ferritina6).
L’IRE è costituita dalle seguenti strutture6).
La posizione della mutazione determina diversi gradi di alterazione del legame con IRP, causando differenze nei livelli di ferritina e nella gravità della cataratta.
Per la formazione della cataratta sono state proposte due ipotesi6).
Ipotesi del ferro
Meccanismo : Eccesso di L-ferritina → aumento del ferro libero → produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) → danno ossidativo del cristallino
Problema : La L-ferritina non lega direttamente il ferro e i depositi cristallini del cristallino hanno un basso contenuto di ferro. Attualmente si ritiene che questa ipotesi sia improbabile.
Ipotesi della deposizione di cristalli (prevalente)
Meccanismo : aggregati di L-ferritina senza ferro si depositano nella corteccia del cristallino → diffusione della luce → perdita di trasparenza
Motivazione: I depositi sono puntiformi, bianchi, simili a briciole di pane, distribuiti nel nucleo e nella corteccia. Questa ipotesi è attualmente la più accreditata.
Non vi è alcun effetto sull’epcidina (regolatore centrale del metabolismo del ferro) e, anche in caso di coesistenza della mutazione HFE H63D, non sono state osservate variazioni dei livelli di epcidina4).
La mutazione FTL IRE porta a una sovrapproduzione di L-ferritina e aggregati di L-ferritina privi di ferro si depositano nella corteccia e nel nucleo del cristallino. Questi depositi diffondono la luce, causando la perdita di trasparenza del cristallino6). Si ritiene che la causa principale non sia il danno ossidativo indotto dal ferro, ma il deposito fisico di proteine.
Viene studiata la differenza di gravità in base alla posizione della mutazione nell’IRE. Le mutazioni nell’ansa esanucleotidica portano a livelli di ferritina più elevati e a una cataratta più grave rispetto alle mutazioni nel gambo superiore e inferiore6).
Zin et al. (2023) hanno analizzato tre famiglie brasiliane e hanno riportato che i pazienti con una mutazione FTL e una mutazione eterozigote HFE H63D possono avere livelli di ferritina più elevati2). Sono necessarie ulteriori ricerche sull’impatto di questa coesistenza sul fenotipo.
Hemanna et al. (2025) hanno riportato una famiglia con HHCS trasmessa solo ai maschi per quattro generazioni 3). Questo modello di trasmissione suggerisce il coinvolgimento di effetti di imprinting o modificatori legati al sesso. Viene proposta la necessità di studiare i segnali epigenetici.
Si prevede che chiarire la correlazione tra i cambiamenti temporali dei livelli di ferritina e i siti di mutazione contribuisca a migliorare la diagnosi precoce 3).
