Le syndrome d’hyperferritinémie héréditaire avec cataracte (HHCS) est une maladie autosomique dominante caractérisée par une accumulation excessive de ferritine dans le sang et les tissus, provoquant une cataracte bilatérale précoce. Il est également appelé syndrome de Bonneau-Beaumont 3).
Il a été rapporté indépendamment en 1995 par Bonneau (France) et Girelli (Italie) 6). C’est la première maladie décrite comme étant due à un trouble de la régulation de la traduction génique 3).
Le gène responsable est une mutation de la séquence de réponse au fer (IRE) dans la région 5’ non traduite du gène FTL (chaîne légère de la ferritine) situé sur le chromosome 19. Cette mutation perturbe la liaison avec la protéine de réponse au fer (IRP), levant la répression traductionnelle de la L-ferritine. En conséquence, la L-ferritine est produite en excès indépendamment du taux de fer.
La prévalence estimée est de 1/200 000 selon une étude australienne6), mais une sous-estimation est suspectée. Environ 160 familles sont rapportées dans le monde, et environ 120 familles sont enregistrées dans la base de données Cat-Map2).
La prévalence estimée est de 1/200 000, mais de nombreux cas d’hyperferritinémie sont négligés comme étant un HHCS. Environ 160 familles sont rapportées dans le monde. Si un diagnostic précis est posé, la prévalence réelle pourrait être plus élevée.
Les principaux symptômes subjectifs de la HHCS sont l’éblouissement et la baisse de l’acuité visuelle.
La cataracte bilatérale et symétrique est une caractéristique typique. L’âge d’apparition varie de 9 semaines à 14 ans, et certains cas ne sont diagnostiqués qu’à l’âge adulte. Des cas sans cataracte à l’âge de 3 ans ont été rapportés3). Il existe une corrélation entre le taux de ferritine et la sévérité de la cataracte.
Les principaux schémas de morphologie de la cataracte sont présentés ci-dessous.
| Schéma | Caractéristiques |
|---|---|
| Fleck cristallin | Dépôts cristallins blancs radiaires1) |
| Cataracte suturale | Dépôts blancs axiaux et périphériques2) |
| Cataracte poussiéreuse | Opacités fines disséminées2) |
À la lampe à fente, on observe des opacités blanches « breadcrumb-like » (en miettes de pain) dans le noyau et le cortex du cristallin5)6). Ces signes progressent lentement6).
La cause de la HHCS est une mutation de la région IRE du gène FTL (chromosome 19). Au moins 47 mutations (36 ponctuelles, 9 délétions, 2 insertions-délétions) ont été rapportées à ce jour6).
Les principales mutations et leurs caractéristiques sont présentées ci-dessous.
Il existe une corrélation entre la position de la mutation et sa sévérité. Les mutations situées dans la boucle hexanucléotidique ou la bosse C de la structure IRE ont tendance à entraîner des taux de ferritine plus élevés 6).
Il s’agit d’une maladie autosomique dominante, avec un risque de transmission de 50 % aux enfants. Des mutations de novo ont également été rapportées 3). La coexistence de mutations du gène HFE (notamment H63D) est fréquemment signalée, ce qui peut conduire à un diagnostic erroné d’hémochromatose héréditaire 1)2)4).
En raison du mode de transmission autosomique dominant, le risque de transmission à un enfant est de 50 %. Cependant, des cas de mutation de novo (nouvelle mutation) sans antécédents familiaux ont également été rapportés 3).
Une hyperferritinémie sans signe de surcharge en fer ou d’inflammation associée à une cataracte bilatérale juvénile doit faire suspecter le HHCS. Le diagnostic définitif repose sur l’analyse génétique de la région IRE du gène FTL.
Les antécédents familiaux sont un outil de dépistage important1)3). Si au moins deux membres d’une même famille présentent une hyperferritinémie et une cataracte précoce, le diagnostic clinique peut être posé sans test génétique1). Les caractéristiques morphologiques de la cataracte peuvent également orienter vers le HHCS6).
Les résultats biologiques typiques du HHCS sont présentés ci-dessous.
Le HHCS et l’hémochromatose héréditaire (HH) présentent tous deux une hyperferritinémie, mais leurs profils biologiques sont clairement différents.
| Paramètre d’examen | HHCS | HH |
|---|---|---|
| Fer sérique | Normal | Élevé |
| Saturation de la transferrine | Normale | Élevée |
| TIBC | Normal | Diminué |
La HH est le diagnostic différentiel le plus important et nécessite une phlébotomie ou une chélation du fer 1). Si ces traitements sont administrés par erreur pour HHCS, ils peuvent entraîner une anémie ferriprive sévère.
Les autres diagnostics différentiels sont les suivants :
Dans le HHCS, le fer sérique, la TIBC et la saturation de la transferrine sont normaux, et il n’y a pas de surcharge en fer. En revanche, dans l’hémochromatose héréditaire, le fer sérique et la saturation de la transferrine sont élevés, avec des dépôts de fer dans le foie, le cœur et le pancréas. La distinction est cruciale car une saignée chez un patient HHCS entraîne rapidement une anémie ferriprive.
Dans le HHCS, le seul organe touché est le cristallin. Par conséquent, l’ablation chirurgicale de la cataracte symptomatique est le seul traitement.
La technique standard est la phacoémulsification avec implantation de lentille intraoculaire 2). Chez les patients jeunes, la perte d’accommodation pose problème, nécessitant des adaptations de la technique chirurgicale.
Khoramnia et al. (2021) ont réalisé une procédure Duet chez un patient HHCS de 18 ans 5). Il s’agit d’une double insertion : un implant intraoculaire torique monofocal (+22,5 D) dans le sac capsulaire et un implant trifocal auxiliaire (Sulcoflex) dans le sulcus ciliaire. Trois mois après l’opération, une bonne acuité visuelle de loin, intermédiaire et de près a été obtenue. L’implant auxiliaire peut être retiré en cas d’évolution future de la maladie, ce qui est stratégiquement avantageux pour les jeunes patients.
Il est recommandé aux patients HHCS et à leurs familles de consulter régulièrement un ophtalmologiste pour la détection précoce de la cataracte 3).
Dans HHCS, la ferritine est surproduite, mais les réserves de fer dans le corps sont normales. La saignée entraîne une perte rapide de fer, conduisant à une anémie ferriprive sévère 1). Voir la section « Physiopathologie » pour plus de détails.
La ferritine est une protéine globulaire composée de 24 sous-unités : chaîne H (activité ferrooxydase) et chaîne L (nucléation du fer et promotion de la libération). La ferritine sérique est principalement composée de chaîne L et partiellement glycosylée 6).
L’homéostasie du fer intracellulaire est régulée par l’interaction entre l’IRP (protéine de réponse au fer) et l’IRE (élément de réponse au fer) 6).
La mutation de l’IRE du gène FTL perturbe la liaison entre l’IRP et l’IRE. En conséquence, la répression traductionnelle de l’ARNm de la L-ferritine est levée indépendamment du taux de fer, conduisant à une surproduction constitutive de L-ferritine6).
L’IRE est constituée des structures suivantes6).
La position de la mutation entraîne différents degrés de perturbation de la liaison à l’IRP, ce qui provoque des différences dans les taux de ferritine et la sévérité de la cataracte.
Deux hypothèses ont été proposées pour la formation de la cataracte6).
Hypothèse du fer
Mécanisme : Excès de L-ferritine → augmentation du fer libre → production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) → dommages oxydatifs du cristallin
Problème : La L-ferritine ne lie pas directement le fer, et les dépôts cristallins du cristallin ont une faible teneur en fer. Cette hypothèse est aujourd’hui considérée comme peu probable.
Hypothèse de dépôt de cristaux (prédominante)
Mécanisme : des agrégats de L-ferritine sans fer se déposent dans le cortex du cristallin → diffusion de la lumière → perte de transparence
Raison : Les dépôts sont ponctués, blancs, en forme de miettes de pain, répartis dans le noyau et le cortex. Cette hypothèse est actuellement la plus plausible.
Il n’y a pas d’effet sur l’hepcidine (régulateur central du métabolisme du fer), et même en cas de coexistence de la mutation HFE H63D, aucune modification du taux d’hepcidine n’a été observée4).
La mutation FTL IRE entraîne une surproduction de L-ferritine, et des agrégats de L-ferritine sans fer se déposent dans le cortex et le noyau du cristallin. Ces dépôts diffusent la lumière, entraînant une perte de transparence du cristallin6). On pense que la cause principale est le dépôt physique de protéines, et non un dommage oxydatif dû au fer.
La différence de sévérité selon la position de la mutation dans l’IRE est étudiée. Les mutations de la boucle hexanucléotidique entraînent des taux de ferritine plus élevés et une cataracte plus sévère que les mutations des tiges supérieure et inférieure6).
Zin et al. (2023) ont analysé trois familles brésiliennes et ont rapporté que les patients présentant une mutation FTL ainsi qu’une mutation hétérozygote HFE H63D pouvaient avoir des taux de ferritine plus élevés2). Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur l’impact de cette coexistence sur le phénotype.
Hemanna et al. (2025) ont rapporté une famille HHCS transmise uniquement aux hommes sur quatre générations 3). Ce mode de transmission suggère l’implication d’effets d’empreinte ou de modificateurs liés au sexe. La nécessité d’étudier les signaux épigénétiques est proposée.
Il est attendu que la clarification de la corrélation entre les changements temporels du taux de ferritine et les sites de mutation contribue à améliorer le diagnostic précoce 3).
