กลุ่มอาการต้อกระจกจากภาวะเฟอร์ริตินในเลือดสูงทางพันธุกรรม (HHCS) เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมิแนนต์ มีลักษณะเฉพาะคือการสะสมเฟอร์ริตินในเลือดและเนื้อเยื่อมากเกินไป ทำให้เกิดต้อกระจกสองข้างที่เริ่มมีอาการเร็ว รู้จักกันอีกชื่อว่า Bonneau-Beaumont syndrome 3)
รายงานครั้งแรกโดยอิสระในปี 1995 โดย Bonneau (ฝรั่งเศส) และ Girelli (อิตาลี) 6) เป็นโรคแรกที่ถูกอธิบายว่าเกิดจากความผิดปกติของการควบคุมการแปลรหัสพันธุกรรม 3)
ยีนที่เป็นสาเหตุคือการกลายพันธุ์ในองค์ประกอบตอบสนองต่อธาตุเหล็ก (IRE) ในบริเวณ 5’ ที่ไม่ได้แปลรหัสของยีน FTL (สายเบาเฟอร์ริติน) ซึ่งอยู่บนโครโมโซมที่ 19 การกลายพันธุ์นี้รบกวนการจับกับโปรตีนตอบสนองต่อธาตุเหล็ก (IRP) ทำให้การยับยั้งการแปลรหัสของเฟอร์ริตินสายเบาหมดไป ส่งผลให้มีการผลิตเฟอร์ริตินสายเบามากเกินไปโดยไม่ขึ้นกับระดับธาตุเหล็ก
ความชุกโดยประมาณคือ 1/200,000 ตามการศึกษาในออสเตรเลีย 6) แต่มีการชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ของการประเมินต่ำเกินไป มีรายงานประมาณ 160 ครอบครัวทั่วโลก และประมาณ 120 ครอบครัวได้รับการลงทะเบียนในฐานข้อมูล Cat-Map 2)
ความชุกโดยประมาณคือ 1/200,000 แต่ HHCS มักถูกมองข้ามว่าเป็นสาเหตุของภาวะเฟอร์ริตินในเลือดสูง มีรายงานประมาณ 160 ครอบครัวทั่วโลก หากมีการวินิจฉัยที่แม่นยำ ความชุกที่แท้จริงอาจสูงกว่านี้
อาการหลักที่ผู้ป่วย HHCS รับรู้ได้คืออาการแสบตา (glare) และการมองเห็นลดลง
ลักษณะเด่นคือต้อกระจกทั้งสองข้างแบบสมมาตร อายุที่เริ่มมีอาการตั้งแต่ 9 สัปดาห์ถึง 14 ปี โดยบางรายไม่ได้รับการวินิจฉัยจนถึงวัยผู้ใหญ่ มีรายงานผู้ป่วยที่ไม่มีต้อกระจกเมื่ออายุ 3 ปี3) มีความสัมพันธ์ระหว่างระดับเฟอร์ริตินกับความรุนแรงของต้อกระจก
รูปแบบหลักของลักษณะต้อกระจกแสดงไว้ด้านล่างนี้
| รูปแบบ | ลักษณะ |
|---|---|
| จุดผลึก | การสะสมของผลึกสีขาวในแนวรัศมี1) |
| ต้อกระจกแนวตะเข็บ | การสะสมสีขาวตามแนวแกนและรอบนอก2) |
| ต้อกระจกแบบผงฝุ่น | ความขุ่นละเอียดกระจาย 2) |
การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีดพบความขุ่นสีขาวคล้ายเศษขนมปังในนิวเคลียสและคอร์เทกซ์ของเลนส์ 5)6) ผลการตรวจเหล่านี้ดำเนินไปอย่างช้าๆ 6).
สาเหตุของ HHCS คือการกลายพันธุ์ในบริเวณ IRE ของยีน FTL (โครโมโซมที่ 19) มีรายงานการกลายพันธุ์อย่างน้อย 47 ชนิด (36 การกลายพันธุ์แบบจุด, 9 การขาดหาย, 2 การแทรก-ขาดหาย) 6).
การกลายพันธุ์หลักและลักษณะเฉพาะแสดงไว้ด้านล่าง.
มีความสัมพันธ์ระหว่างตำแหน่งของการกลายพันธุ์กับความรุนแรง การกลายพันธุ์ที่อยู่ในลูปเฮกซะนิวคลีโอไทด์หรือส่วนนูน C ของโครงสร้าง IRE มักทำให้ระดับเฟอร์ริตินสูงขึ้น 6).
เป็นการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ โดยมีโอกาสถ่ายทอดไปยังบุตร 50% นอกจากนี้ยังมีรายงานการกลายพันธุ์แบบเดอโนโว 3) การอยู่ร่วมกับการกลายพันธุ์ของยีน HFE (โดยเฉพาะ H63D) มักถูกรายงาน ซึ่งนำไปสู่การวินิจฉัยผิดว่าเป็นโรคฮีโมโครมาโทซิสทางพันธุกรรม 1)2)4).
เนื่องจากการถ่ายทอดแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ โอกาสที่บุตรของผู้ป่วยจะได้รับโรคคือ 50% อย่างไรก็ตาม มีรายงานกรณีที่เกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์แบบเดอโนโวโดยไม่มีประวัติครอบครัว 3).
สงสัย HHCS เมื่อมีภาวะเฟอร์ริตินในเลือดสูงโดยไม่มีหลักฐานของภาวะเหล็กเกินหรือการอักเสบ ร่วมกับต้อกระจกสองข้างในวัยหนุ่มสาว การวินิจฉัยที่แน่นอนทำได้โดยการตรวจทางพันธุกรรมบริเวณ IRE ของยีน FTL
ประวัติครอบครัวเป็นเครื่องมือคัดกรองที่สำคัญ 1)3) หากมีบุคคลตั้งแต่สองคนขึ้นไปในครอบครัวที่มีภาวะเฟอร์ริตินในเลือดสูงและต้อกระจกในระยะเริ่มต้น สามารถวินิจฉัยทางคลินิกได้โดยไม่ต้องตรวจทางพันธุกรรม 1) นอกจากนี้ยังสามารถสงสัย HHCS จากลักษณะทางสัณฐานวิทยาของต้อกระจกได้ 6)
ต่อไปนี้คือผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่วไปของ HHCS
HHCS และภาวะเลือดมีธาตุเหล็กเกินทางพันธุกรรม (HH) มีภาวะเฟอร์ริตินในเลือดสูงเป็นลักษณะร่วม แต่รูปแบบค่าตรวจทางห้องปฏิบัติการแตกต่างกันอย่างชัดเจน
| รายการตรวจ | HHCS | HH |
|---|---|---|
| ธาตุเหล็กในซีรัม | ปกติ | สูงขึ้น |
| ความอิ่มตัวของทรานสเฟอร์ริน | ปกติ | สูงขึ้น |
| TIBC | ปกติ | ต่ำลง |
HH เป็นโรคที่ต้องแยกที่สำคัญที่สุด และเป็นข้อบ่งชี้ในการเจาะเลือดและการรักษาด้วยยาขับเหล็ก 1) หากรักษา HHCS ผิดด้วยวิธีการเหล่านี้อาจทำให้เกิดภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กอย่างรุนแรง
โรคที่ต้องแยกอื่นๆ ได้แก่:
ใน HHCS ระดับเหล็กในซีรั่ม TIBC และความอิ่มตัวของทรานสเฟอร์รินเป็นปกติทั้งหมด และไม่มีภาวะเหล็กเกิน ในทางกลับกัน ในโรคฮีโมโครมาโตซิสทางพันธุกรรม ระดับเหล็กในซีรั่มและความอิ่มตัวของทรานสเฟอร์รินสูงขึ้น และเกิดการสะสมของเหล็กในตับ หัวใจ และตับอ่อน หากทำการเจาะเลือด (phlebotomy) ใน HHCS จะทำให้เกิดภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กอย่างรวดเร็ว ดังนั้นการแยกโรคจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง
อวัยวะเดียวที่ได้รับความเสียหายใน HHCS คือเลนส์ตา ดังนั้น การผ่าตัดต้อกระจกที่มีอาการออกจึงเป็นการรักษาเพียงอย่างเดียว
วิธีการมาตรฐานคือการสลายเลนส์ด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (phacoemulsification) และการใส่เลนส์แก้วตาเทียม 2) ในผู้ป่วยอายุน้อย การสูญเสียความสามารถในการปรับโฟกัสเป็นปัญหา ดังนั้นการเลือกเทคนิคการผ่าตัดจึงต้องมีการปรับเปลี่ยน
Khoramnia และคณะ (2021) ได้ทำหัตถการ Duet ในผู้ป่วย HHCS อายุ 18 ปี 5) เป็นวิธีการใส่เลนส์สองชั้น: ใส่เลนส์แก้วตาเทียมชนิดโทริกโมโนโฟคอล (+22.5D) ในแคปซูล และเพิ่มเลนส์แก้วตาเทียมชนิดไตรโฟคอลเสริม (Sulcoflex) ในซิลิอารีซัลคัส หลังผ่าตัด 3 เดือน ผู้ป่วยมีสายตาระยะไกล ระยะกลาง และระยะใกล้ที่ดี สามารถถอดเลนส์เสริมออกได้หากโรคเปลี่ยนแปลงในอนาคต ซึ่งเป็นข้อได้เปรียบเชิงกลยุทธ์สำหรับผู้ป่วยอายุน้อย
แนะนำให้ผู้ป่วย HHCS และครอบครัวตรวจตาเป็นประจำเพื่อตรวจหาโรคต้อกระจกตั้งแต่ระยะแรก 3).
ใน HHCS เฟอร์ริตินถูกผลิตมากเกินไป แต่ปริมาณเหล็กที่เก็บในร่างกายเป็นปกติ การเจาะเลือดทำให้สูญเสียเหล็กอย่างรวดเร็ว ส่งผลให้เกิดภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กอย่างรุนแรง 1) ดูรายละเอียดในหัวข้อ “พยาธิสรีรวิทยา” พยาธิสรีรวิทยา.
เฟอร์ริตินเป็นโปรตีนรูปทรงกลมกลวงประกอบด้วย 24 หน่วยย่อย: สาย H (กิจกรรมเฟอร์รอกซิเดส) และสาย L (การสร้างนิวเคลียสเหล็กและการปล่อยเหล็ก) เฟอร์ริตินในซีรัมประกอบด้วยสาย L เป็นหลักและมีไกลโคซิเลชันบางส่วน 6).
สมดุลของธาตุเหล็กภายในเซลล์ถูกควบคุมโดยปฏิสัมพันธ์ระหว่าง IRP (โปรตีนตอบสนองต่อธาตุเหล็ก) และ IRE (องค์ประกอบตอบสนองต่อธาตุเหล็ก) 6).
การกลายพันธุ์ของ IRE ในยีน FTL ทำให้การจับระหว่าง IRP และ IRE บกพร่อง ส่งผลให้การยับยั้งการแปลรหัส mRNA L-ferritin ถูกยกเลิกโดยไม่ขึ้นกับระดับธาตุเหล็ก และ L-ferritin ถูกผลิตมากเกินไปอย่างต่อเนื่อง 6).
IRE ประกอบด้วยโครงสร้างดังต่อไปนี้ 6).
ระดับความบกพร่องของการจับของ IRP แตกต่างกันไปตามตำแหน่งของการกลายพันธุ์ ส่งผลให้ระดับเฟอร์ริตินและความรุนแรงของต้อกระจกแตกต่างกัน
มีการเสนอสมมติฐานสองข้อเกี่ยวกับการเกิดต้อกระจก6).
สมมติฐานที่เกี่ยวข้องกับธาตุเหล็ก
กลไก: L-เฟอร์ริตินมากเกินไป → เหล็กอิสระเพิ่มขึ้น → การสร้างอนุมูลอิสระ (ROS) → ความเสียหายจากออกซิเดชันต่อเลนส์ตา
ปัญหา: L-เฟอร์ริตินไม่จับกับเหล็กโดยตรง และตะกอนผลึกในเลนส์ตามีปริมาณเหล็กต่ำ ปัจจุบันถือว่าไม่ถูกต้อง
สมมติฐานการตกตะกอนผลึก (มีน้ำหนัก)
กลไก: การรวมตัวของ L-เฟอร์ริตินที่ไม่มีเหล็กตกตะกอนในคอร์เทกซ์ของเลนส์ตา → การกระจายแสง → สูญเสียความโปร่งใส
เหตุผล: ตะกอนมีลักษณะเป็นจุดสีขาวคล้ายเศษขนมปัง กระจายในนิวเคลียสและคอร์เทกซ์ สมมติฐานนี้เป็นที่ยอมรับในปัจจุบัน
ไม่มีผลต่อเฮปซิดิน (ตัวควบคุมหลักของการเผาผลาญธาตุเหล็ก) และไม่พบการเปลี่ยนแปลงของระดับเฮปซิดินแม้ในกรณีที่มีการกลายพันธุ์ HFE H63D ร่วมด้วย4)
การกลายพันธุ์ FTL IRE ทำให้เกิดการผลิต L-เฟอร์ริตินมากเกินไป ส่งผลให้เกิดการสะสมของกลุ่มก้อน L-เฟอร์ริตินที่ไม่มีธาตุเหล็กในคอร์เทกซ์และนิวเคลียสของเลนส์ ตะกอนเหล่านี้กระจายแสง ทำให้เลนส์สูญเสียความใส6) สาเหตุหลักเชื่อว่าเกิดจากการสะสมทางกายภาพของโปรตีน ไม่ใช่ความเสียหายจากออกซิเดชันที่เกิดจากธาตุเหล็ก
กำลังศึกษาความแตกต่างของความรุนแรงตามตำแหน่งของการกลายพันธุ์ภายใน IRE การกลายพันธุ์ในลูปเฮกซะนิวคลีโอไทด์มีแนวโน้มที่จะทำให้ระดับเฟอร์ริตินสูงขึ้นและต้อกระจกรุนแรงกว่าเมื่อเทียบกับการกลายพันธุ์ในก้านบนและล่าง 6)
Zin และคณะ (2023) วิเคราะห์สามครอบครัวในบราซิลและรายงานความเป็นไปได้ที่ระดับเฟอร์ริตินจะสูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ FTL ร่วมกับการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัส HFE H63D 2) จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลกระทบของการอยู่ร่วมกันนี้ต่อฟีโนไทป์
Hemanna และคณะ (2025) รายงานครอบครัว HHCS ที่ถ่ายทอดผ่านเพศชายเท่านั้นเป็นเวลาสี่ชั่วอายุคน 3) รูปแบบการถ่ายทอดนี้บ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมของผลกระทบจากการประทับตราทางพันธุกรรมหรือปัจจัยปรับเปลี่ยนที่เกี่ยวข้องกับเพศ มีการเสนอความจำเป็นในการศึกษาสัญญาณอีพีเจเนติกส์
การอธิบายความสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงระดับเฟอร์ริตินตามเวลาและตำแหน่งของการกลายพันธุ์ คาดว่าจะช่วยปรับปรุงการวินิจฉัยตั้งแต่ระยะแรก 3)
