A síndrome da catarata por hiperferritinemia hereditária (HHCS) é uma doença autossômica dominante caracterizada pelo acúmulo excessivo de ferritina no sangue e tecidos, causando catarata bilateral de início precoce. Também conhecida como síndrome de Bonneau-Beaumont 3).
Foi relatada independentemente em 1995 por Bonneau (França) e Girelli (Itália) 6). Foi a primeira doença descrita devido à desregulação da tradução gênica 3).
O gene causador é uma mutação no elemento de resposta ao ferro (IRE) na região 5’ não traduzida do gene FTL (cadeia leve da ferritina) localizado no cromossomo 19. Essa mutação prejudica a ligação com a proteína de resposta ao ferro (IRP), desreprimindo a tradução da ferritina leve. Como resultado, a ferritina leve é produzida em excesso independentemente dos níveis de ferro.
A prevalência estimada é de 1/200.000 de acordo com um estudo australiano 6), mas há indicação de possível subestimação. Cerca de 160 famílias foram relatadas no mundo, e aproximadamente 120 famílias estão registradas no banco de dados Cat-Map 2).
A prevalência estimada é de 1/200.000, mas a HHCS é frequentemente negligenciada como causa de hiperferritinemia. Cerca de 160 famílias foram relatadas no mundo. Se o diagnóstico preciso for realizado, a prevalência real pode ser maior.
Os principais sintomas subjetivos da HHCS são ofuscamento e diminuição da visão.
A característica marcante é a catarata bilateral simétrica. A idade de início varia de 9 semanas a 14 anos, com alguns casos não diagnosticados até a idade adulta. Foram relatados casos sem catarata aos 3 anos de idade3). Há correlação entre o nível de ferritina e a gravidade da catarata.
Os principais padrões de morfologia da catarata são mostrados abaixo.
| Padrão | Característica |
|---|---|
| Manchas cristalinas | Depósitos cristalinos brancos radiais1) |
| Catarata sutural | Depósitos brancos axiais e periféricos2) |
| catarata pulverulenta | opacidades finas dispersas 2) |
O exame com lâmpada de fenda revela opacidades brancas semelhantes a migalhas de pão no núcleo e córtex do cristalino 5)6). Esses achados progridem lentamente 6).
A causa da HHCS são mutações na região IRE do gene FTL (cromossomo 19). Pelo menos 47 mutações foram relatadas (36 mutações pontuais, 9 deleções, 2 inserções-deleções) 6).
As principais mutações e suas características são mostradas abaixo.
Há correlação entre a localização da mutação e a gravidade. Mutações localizadas no loop de hexanucleotídeo ou na protuberância C da estrutura IRE tendem a resultar em níveis mais altos de ferritina 6).
É uma herança autossômica dominante, com 50% de probabilidade de transmissão para os filhos. Também há relatos de mutações de novo 3). A coexistência com mutações no gene HFE (especialmente H63D) é frequentemente relatada, levando a diagnósticos errôneos de hemocromatose hereditária 1)2)4).
Devido à herança autossômica dominante, a probabilidade de transmissão para os filhos é de 50%. No entanto, também há relatos de casos que ocorrem como mutações de novo sem histórico familiar 3).
Suspeita-se de HHCS quando há hiperferritinemia sem evidência de sobrecarga de ferro ou inflamação, associada a catarata bilateral juvenil. O diagnóstico definitivo é feito por teste genético da região IRE do gene FTL.
A história familiar é uma importante ferramenta de triagem 1)3). Se dois ou mais membros da família apresentarem hiperferritinemia e catarata precoce, o diagnóstico clínico pode ser feito sem teste genético 1). A HHCS também pode ser suspeitada pelas características morfológicas da catarata 6).
Abaixo estão os achados laboratoriais típicos da HHCS.
A HHCS e a hemocromatose hereditária (HH) compartilham a hiperferritinemia como achado comum, mas os padrões dos valores laboratoriais são claramente diferentes.
| Item de exame | HHCS | HH |
|---|---|---|
| Ferro sérico | Normal | Elevado |
| Saturação de transferrina | Normal | Elevada |
| TIBC | Normal | Reduzida |
HH é o diagnóstico diferencial mais importante, sendo indicação para flebotomia e terapia quelante de ferro 1). Se HHCS for tratado erroneamente com essas terapias, pode levar a anemia ferropriva grave.
Outros diagnósticos diferenciais incluem:
Na HHCS, o ferro sérico, a capacidade total de ligação do ferro (TIBC) e a saturação da transferrina estão todos normais, e não há sobrecarga de ferro. Por outro lado, na hemocromatose hereditária, o ferro sérico e a saturação da transferrina estão elevados, e ocorre deposição de ferro no fígado, coração e pâncreas. Se a flebotomia for realizada na HHCS, ocorre rapidamente anemia ferropriva, portanto a diferenciação é extremamente importante.
O único órgão afetado na HHCS é o cristalino. Portanto, a remoção cirúrgica da catarata sintomática é o único tratamento.
O procedimento padrão é a facoemulsificação do cristalino e implante de lente intraocular 2). Em pacientes jovens, a perda da capacidade de acomodação é um problema, portanto a escolha da técnica cirúrgica requer adaptação.
Khoramnia et al. (2021) realizaram o procedimento Duet em um paciente de 18 anos com HHCS 5). Trata-se de um método de dupla inserção: uma lente intraocular monofocal tórica (+22,5D) é inserida no saco capsular e uma lente intraocular trifocal auxiliar (Sulcoflex) é adicionada no sulco ciliar. Três meses após a cirurgia, boa visão para longe, intermediária e perto foi alcançada. A lente auxiliar pode ser removida em caso de mudanças futuras na doença, o que é uma vantagem estratégica para pacientes jovens.
Pacientes com HHCS e suas famílias são aconselhados a realizar exames oftalmológicos regulares para detecção precoce de catarata 3).
Na HHCS, a ferritina é produzida em excesso, mas os estoques de ferro no corpo são normais. A sangria causa perda rápida de ferro, levando a anemia ferropriva grave 1). Consulte a seção “Fisiopatologia” para detalhes Fisiopatologia.
A ferritina é uma proteína em forma de casca esférica composta por 24 subunidades: cadeia H (atividade ferrooxidase) e cadeia L (formação do núcleo de ferro e liberação de ferro). A ferritina sérica é composta principalmente pela cadeia L e é parcialmente glicosilada 6).
A homeostase do ferro intracelular é regulada pela interação entre IRP (proteína de resposta ao ferro) e IRE (elemento de resposta ao ferro) 6).
A mutação do IRE no gene FTL prejudica a ligação do IRP ao IRE. Como resultado, a inibição da tradução do mRNA da L-ferritina é liberada independentemente do nível de ferro, e a L-ferritina é superproduzida constitutivamente 6).
O IRE consiste na seguinte estrutura 6).
O grau de comprometimento da ligação do IRP varia conforme a localização da mutação, resultando em diferenças nos níveis de ferritina e na gravidade da catarata.
Duas hipóteses foram propostas para a formação de catarata6).
Hipótese relacionada ao ferro
Mecanismo: Excesso de L-ferritina → aumento de ferro livre → produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) → dano oxidativo ao cristalino
Problemas: A L-ferritina não se liga diretamente ao ferro, e os depósitos cristalinos no cristalino têm baixo teor de ferro. Atualmente, é considerada inválida.
Hipótese de deposição cristalina (forte)
Mecanismo: Agregados de L-ferritina sem ferro depositam-se no córtex do cristalino → dispersão da luz → perda de transparência
Fundamento: Os depósitos são puntiformes, brancos, semelhantes a migalhas de pão, distribuídos no núcleo e no córtex. Esta hipótese é atualmente a mais aceita.
Não há efeito sobre a hepcidina (regulador central do metabolismo do ferro), e nenhuma alteração nos níveis de hepcidina foi observada mesmo em casos com mutação HFE H63D coexistente4).
A mutação FTL IRE leva à superprodução de L-ferritina, resultando no depósito de agregados de L-ferritina sem ferro no córtex e núcleo do cristalino. Esses depósitos dispersam a luz, causando perda de transparência do cristalino6). Acredita-se que a causa principal seja o depósito físico da proteína, e não o dano oxidativo pelo ferro.
Diferenças na gravidade com base na localização da mutação dentro do IRE estão sendo estudadas. Mutações no loop hexanucleotídeo tendem a resultar em níveis mais altos de ferritina e catarata mais grave em comparação com mutações nas hastes superior e inferior 6).
Zin et al. (2023) analisaram três famílias brasileiras e relataram a possibilidade de níveis mais altos de ferritina em pacientes com mutação FTL além da mutação heterozigótica HFE H63D 2). Mais pesquisas são necessárias sobre o impacto dessa coexistência no fenótipo.
Hemanna et al. (2025) relataram uma família HHCS transmitida apenas por homens ao longo de quatro gerações 3). Esse padrão de transmissão sugere o envolvimento de efeitos de imprinting ou modificadores relacionados ao sexo. A necessidade de estudar sinais epigenéticos foi proposta.
Espera-se que esclarecer a correlação entre as mudanças temporais nos níveis de ferritina e o local da mutação contribua para melhorar o diagnóstico precoce 3).
